Intravenózní použití NAC u pacientů s ACLF

Úvod:

Acute on Chronic Liver Failure (ACLF) je relativně nová jednotka, charakterizovaná komplikacemi cirhózy a vysokou mírou orgánových selhání. Krátkodobá mortalita po 28 dnech je vysoká (>15 %). ACLF je ve své etiologii multifaktoriální a neexistuje shoda ohledně definic mezi různými částmi světa. Konsenzus Asijsko-pacifické asociace pro studium jater (APASL) definuje ACLF jako „Akutní poškození jater projevující se jako žloutenka (sérový bilirubin ≥ 5 mg/dl a koagulopatie (INR ≥ 1,5 nebo aktivita protrombinu < 40 % komplikovaná během 4 týdnů klinickým ascitem). a/nebo encefalopatie u pacienta s dříve diagnostikovaným nebo nediagnostikovaným chronickým onemocněním jater nebo cirhózou a je spojena s vysokou 28denní mortalitou. Jiná definice ACLF jej definuje jako „akutní zhoršení již existujícího chronického onemocnění jater, obvykle související s precipitační příhodou a spojené se zvýšenou mortalitou po 3 měsících v důsledku multisystémového orgánového selhání“. Tato definice také zahrnuje vysokou mortalitu po 28 dnech a selhání orgánů.

Události, o kterých je známo, že urychlují ACLF, zahrnují akutní alkoholickou hepatitidu, akutní hepatotrofické virové infekce, reaktivaci infekce virem hepatitidy B, poškození jater vyvolané léky (DILI), gastrointestinální krvácení, sepsi, ischemii jater a trombózu portální žíly.

Bylo prokázáno, že v ACLF je přítomno zesílené prozánětlivé cytokinové prostředí. Jedná se o chronicky aktivované neutrofily, které jsou energeticky vyčerpané a neschopné vykonávat funkci fagocytózy, což vede k funkčnímu selhání v boji proti infekcím.

Cytokiny také hrají klíčovou roli v patogenezi zánětlivé odpovědi. Zvýšené sérové ​​hladiny TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, interleukinu (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 a interferonu-γ byly popsány. Zvýšené hladiny těchto prozánětlivých cytokinů mohou být způsobeny nekrotickými jaterními buňkami, sníženou clearance játry nebo, což je nejdůležitější, aktivací toll-like receptorů (TLR). Tyto receptory aktivují Kupfferovy buňky (KC), které hrají klíčovou roli v patogenezi poškození jater aktivací signálních kaskád, transkripcí prozánětlivých cytokinů a superoxidových činidel. Výsledný oxidační stres uvolňuje proteolytické enzymy a vazoaktivní látky, jako je endotelin-1 (ET-1), tromboxan A2, oxid dusnatý (NO) a prostaglandiny, které vedou k mikrocirkulační dysfunkci. Celá kaskáda má nakonec za následek smrt hepatocytů a dysfunkci jater.

Reaktivní formy kyslíku (ROS) uvolňované Kupfferovými buňkami aktivují hepatické hvězdicové buňky (HSC), což vede ke zvýšené syntéze extracelulární matrix (ECM). Oxidační stres (OS) vede ke zhoršení zánětu, fokální a zonální nekróze v játrech a tím k architektonické distorzi. Několik studií týkajících se onemocnění jater ukazuje na nadměrnou produkci ROS a/nebo snížení jaterního gutathionu (GSH), což je nejhojnější buněčný antioxidant, který vykazuje četné a všestranné funkce, a proto chrání buňky před toxicitou bez ohledu na etiologii onemocnění. N-Acetylcystein (NAC) má optimální thiolredoxní stav, který napomáhá ochranné schopnosti buňky vyrovnávat rovnováhu OS a zánětu. NAC se používá u různých klinických stavů, jako je zánětlivé onemocnění střev, plicní onemocnění, cystická fibróza, septický šok a akutní selhání jater (ALF) vyvolané aceto-aminofenem a neaceto-aminofenem. Kromě toho bylo také zjištěno, že zlepšuje průtok krve játry a funkci jater při septickém šoku a nealkoholickém ztučnění jater.

Metodologie:

Uspořádání studie Studie je randomizovaná dvojitě slepá, placebem kontrolovaná pilotní studie. Nastavení studie Studie bude provedena na lůžkových jednotkách Univerzitní nemocnice Aga Khan (AKUH) a Národního institutu jaterních chorob (NILGID), univerzitní nemocnice Dow, kde jsou přijímáni pacienti s ACLF. Pacienti budou sledováni kvůli přežití šest týdnů po propuštění.

Studijní populace:

Kritéria pro zařazení:

• Do této studie budou zařazeni pacienti s ACLF se skóre CLIF-C ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure) 35 až 65.
• Stanovení stupně ACLF 1-3 podle kritérií EASL-CLIFF
• Ochota poskytnout informovaný souhlas s účastí ve studii (subjektem studie nebo nejbližším příbuzným)

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza přecitlivělosti na NAC
• Hepatocelulární karcinom
• Těhotenství
• Pokročilé kardiovaskulární, neurologické nebo plicní onemocnění

Screening a nábor předmětů:

Do této studie budou zařazeni pacienti přijatí s ACLF na dvou pracovištích. Klinická a laboratorní kritéria stanoví diagnózu ACLF.

Randomizace a alokace:

Dvě ošetření A, B a Velikost bloku 2 x 2= 4 Skryté přidělování je zajištěno použitím centrálního webového systému. Pro oslepení předmětu a studijního personálu by byl implementován návrh dvojité figuríny. Zaslepení hodnotitelé budou sbírat data o výsledcích.

Oslepující:

Studie bude dvojitě zaslepená, aby se zabránilo jakýmkoli zkreslením. Účastník i vyšetřovatelé budou zaslepeni k zadání zásahu. Úkol bude uložen v skrytých obálkách.

Skupina I:

Intravenózní N-acetylcystein ve standardní IV formě. Infuze NAC se podává následovně:

72 hodinový režim: skládá se ze 3 dávek; celková podaná dávka: 300 mg/kg Nasycovací dávka: 150 mg/kg (maximálně 15 g) v infuzi po dobu 60 minut Druhá dávka: 50 mg/kg (max. 5 g) v infuzi po dobu 4 hodin Třetí dávka: 100 mg/kg (maximálně: 10 g ) infuzí po dobu 67 hodin Pacienti budou sledováni po dobu 96 hodin po léčbě.

Skupina II:

Pacient v tomto rameni bude léčen se standardní péčí a bude dostávat stejné placebo v IV formě po dobu 72 hodin navíc.

Složení: Normální fyziologický roztok stejné barvy a balení

Metody a hodnocení

Požadovaná laboratorní vyšetření:

• Kompletní krevní obraz
• Poměr protrombinového času, APTT, INR
• Dusík močoviny v krvi
• Hladiny kreatininu v séru
• Funkční profil jater včetně celkové proteinové skupiny
• Nasycení kyslíkem
• Ultrazvuk břicha
• albumin
• Prokalcitonin
• CRP
• Arteriální amoniak
• Interleukin-10
• TNF-alfa
• ABGs
• Laktát
• Náhodná glukóza v krvi
• Oxidovaný albumin

Sledování souladu předmětu:

PI a tým budou provádět náhodné kontroly, aby se zajistilo dodržování protokolu.

Délka studia:

Celková délka studia je 15 měsíců. Každý účastník bude sledován po dobu 6 týdnů (+/- 7 dní). Studie bude uzavřena, jakmile bude dokončen požadovaný počet účastníků a doba sledování nebo účastníci zdokumentují události.

Kritéria ukončení:

• Transplantace jater
• Smrt
• prudká nežádoucí reakce

Průběžná analýza primárního koncového bodu bude provedena, když bude 25 % pacientů randomizováno a dokončí 6týdenní sledování

Jakákoli SAE, která se vyvine do 24 hodin po dokončení infuze NAC, bude považována za naléhavou léčbu.

Bezpečnostní hlášení:

Zkoušející a studijní tým budou monitorovat a hlásit nežádoucí příhodu/reakci během studie studie prostřednictvím formuláře ADR online lékárny

závažné nežádoucí příhody (SAE):

Respektive jakákoli nežádoucí událost nebo nežádoucí reakce, která:

• má za následek smrt
• je životu nebezpečný*
• vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace**
• vede k trvalé nebo významné invaliditě nebo neschopnosti
• sestává z vrozené anomálie nebo vrozené vady
• jiná důležitá lékařská událost***

Reference:

1. Moreau R, Arroyo Vincente. Akutní při chronickém selhání jater: Nová klinická jednotka. Klinická gastroenterologie a hepatologie 2015;13: 836-841
2. Sarin S a kol. Akutní chronické selhání jater: konsensuální doporučení Asociace a Tichomoří pro studium jater (APASL). Hepatol Int. 2014;8:453-471
3. Moreau R a kol. Akutní chronické jaterní selhání je odlišný syndrom, který se vyvíjí u pacientů s akutní dekompenzací cirhózy. Gastroenterologie 2013;144: 1426-1437
4. Arroyo V, Moreau R., Lalan R. a kol. Akutní-0-chronické selhání jater: Nový syndrom, který překlasifikuje cirhózu. J Hepatology 2015;62: S131-S143
5. Sarin S, Choudhary A, Akutní-on-chronické jaterní selhání: terminologie, mechanismy a management: Nature Reviews: Gastroenterology and Hepatology 2016
6. Asrani SK, O'Leary JG, Akutní až chronické selhání jater. Clin Liver Dis 2014;18: 561-574
7. Jalan R, Gines P, Olson JC a kol. Akutní až chronické selhání jater. J Hepatol 2012;57:1336-1348
8. Gustot T. Mnohočetné orgánové selhání při sepsi: prognóza a úloha systémové zánětlivé odpovědi. Curr opin Crit care.2011;17:153-159
9. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP a kol. Patofyziologický účinek dialýzy albuminu u akutního nebo chronického selhání jater: randomizovaná kontrolovaná studie. Liver Transpl 2004;10: 1109-1119
10. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL, Role Kupfferových buněk v obraně hostitele a onemocnění jater. Liver Int 2006; 26: 1175-1186 Holland-Fischer P, Gronbaek H., Sandhl TD a kol. Kupfferovy buňky jsou aktivovány při cirhotické portální hypertenzi a nejsou normalizovány pomocí TIPS. Střevo 2011;60: 1389-139315 měsíců
11. Účinnost a bezpečnost N-acetyl-L-cysteinu (NAC) jako adjuvantní terapie při akutním chronickém selhání jater (ACLF)
12. Randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná pilotní studie

14. Rockey DC, Fouasier L, Chung JJ a kol. Buněčná lokalizace endotelinu-1 a zvýšená produkce poškození jater u potkanů ​​potenciál pro autokrinní a parakrinní účinky na hvězdicové buňky. Hepatology 1998;27: 472-480 15. Diesen DL, Kuo PC, oxid dusnatý a redoxní regulace v játrech, část 11. Redoxní biologie v patologických hepatocytech a implikace pro intervenci. J Surg Res 2011; 167, 96-112 16. Chatterjee R, Mitra A, Přehled účinných terapií a nedávné pokroky v biomarkerech pro chronické onemocnění jater a související rakovinu. Int. Immunopharmacol 2015; 24: 335-345 17. Mussaco-Sebio R, Saporito-Magrina C, Semprine J et al, J Inorg Biochem 2014; 137: 94-100 18. Okanoue T, Mitsuyoushi H. Nealkoholická steatohepatitida, oxidativní stres a NASH. Nihon Naika Gakkai Zasshi 2006, 95,51-56 19. Kersksick C, Willoughby D, Antioxidační úloha doplňků glutathionu a N-acetylcysteinu a oxidativní stres vyvolaný cvičením. J Int Soc Sportovní výživa 2005;9: 38-44 20. Moura FA, de Andrale KQ, Dos Santos JC a kol. Antioxidační terapie pro léčbu inBa-Ma zánětlivého onemocnění střev prasat: Funguje to? Redox Biol 2015; 6: 617-639 21. Li J, Zhang S, Wu Y, Ochranné účinky N-acetylcysteinu na játra mozkově mrtvého miniprasete. Transplant Proc 2010: 42: 195-199