Utilisation intraveineuse de NAC chez les patients ACLF

Introduction:

L'insuffisance aiguë du foie chronique (ACLF) est une entité relativement nouvelle, caractérisée par des complications de la cirrhose et un taux élevé de défaillances d'organes. La mortalité à court terme à 28 jours est élevée (>15%). L'ACLF est multifactorielle dans son étiologie et il n'y a pas de consensus sur les définitions entre les différentes parties du monde. Le consensus de l'Association Asie-Pacifique pour l'étude du foie (APASL) définit l'ACLF comme « une atteinte hépatique aiguë se manifestant par un ictère (bilirubine sérique ≥ 5 mg/dl et coagulopathie (INR ≥ 1,5 ou activité de la prothrombine < 40 % compliquée dans les 4 semaines par une ascite clinique). et/ou d'encéphalopathie chez un patient atteint d'une maladie hépatique chronique ou d'une cirrhose précédemment diagnostiquée ou non diagnostiquée, et est associée à une mortalité élevée à 28 jours. Une autre définition de l'ACLF la définit comme "une détérioration aiguë d'une maladie hépatique chronique préexistante, généralement liée à un événement précipitant et associée à une mortalité accrue à 3 mois en raison d'une défaillance multiviscérale". Cette définition inclut également une mortalité élevée à 28 jours et des défaillances d'organes.

Les événements connus pour précipiter l'ACLF comprennent l'hépatite alcoolique aiguë, les infections virales hépatotrophiques aiguës, la réactivation de l'infection par le virus de l'hépatite B, les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (DILI), les saignements gastro-intestinaux, la septicémie, l'ischémie hépatique et la thrombose de la veine porte.

Il a été démontré qu'un environnement de cytokines pro-inflammatoires amélioré est présent dans l'ACLF. Ce sont des neutrophiles chroniquement amorcés qui sont appauvris en énergie et incapables d'exercer la fonction de phagocytose, entraînant une défaillance fonctionnelle dans la lutte contre les infections.

Les cytokines jouent également un rôle clé dans la pathogenèse de la réponse inflammatoire. Taux sériques élevés de TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, interleukine (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 et interféron-γ ont été décrites. Des niveaux élevés de ces cytokines pro-inflammatoires peuvent être dus à la nécrose des cellules hépatiques, à une clairance réduite par le foie ou, plus important encore, à l'activation des récepteurs de type péage (TLR). Ces récepteurs activent les cellules de Kupffer (KC), qui jouent un rôle clé dans la pathogenèse des lésions hépatiques en activant les cascades de signalisation, la transcription des cytokines pro-inflammatoires et les agents superoxydes. Le stress oxydatif qui en résulte libère des enzymes protéolytiques et des substances vasoactives comme l'endothéline-1 (ET-1), le thromboxane A2, l'oxyde nitrique (NO) et les prostaglandines qui entraînent un dysfonctionnement microcirculatoire. L'ensemble de la cascade aboutit finalement à la mort des hépatocytes et à un dysfonctionnement hépatique.

Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) libérées par les cellules de Kupffer activent les cellules étoilées hépatiques (HSC) conduisant à une synthèse accrue de la matrice extracellulaire (ECM). Le stress oxydatif (OS) entraîne une aggravation de l'inflammation, une nécrose focale et zonale du foie et donc une distorsion architecturale. Plusieurs études relatives aux maladies du foie indiquent une surproduction de ROS et/ou une réduction du Gutathion hépatique (GSH) qui est l'antioxydant cellulaire le plus abondant, qui présente de nombreuses fonctions polyvalentes et protège donc les cellules contre la toxicité quelle que soit l'étiologie de la maladie. La N-acétyle cystéine (NAC) a un état redox thiol optimal, ce qui aide la capacité protectrice de la cellule à contrebalancer l'OS et l'inflammation. La NAC a été utilisée dans une variété de conditions cliniques, telles que les maladies inflammatoires de l'intestin, les maladies pulmonaires, la fibrose kystique, le choc septique et l'insuffisance hépatique aiguë (ALF) induite par l'acéto-aminophène et non-acéto-aminophène. De plus, il a également été constaté qu'il améliore le flux sanguin hépatique et la fonction hépatique en cas de choc septique et de stéatose hépatique non alcoolique.

Méthodologie:

Conception de l'essai L'étude est un essai pilote randomisé en double aveugle contrôlé par placebo. Cadres de l'étude L'essai sera mené dans les unités d'hospitalisation de l'Hôpital universitaire Aga Khan (AKUH) et de l'Institut national des maladies du foie (NILGID) de l'Hôpital universitaire Dow où les patients atteints d'ACLF sont admis. Les patients seront suivis pour la survie six semaines après la sortie.

Population étudiée :

Critère d'intégration:

• Les patients atteints d'ACLF ayant des scores CLIF-C ACLF (insuffisance hépatique aiguë sur chronique) de 35 à 65 seront inscrits à cette étude.
• Etablissement du grade ACLF 1-3 selon les critères EASL-CLIFF
• Disposé à fournir un consentement éclairé pour participer à l'étude (par sujet d'étude ou parent le plus proche)

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'hypersensibilité à la NAC
• Carcinome hépatocellulaire
• Grossesse
• Maladie cardiovasculaire, neurologique ou pulmonaire avancée

Sélection et recrutement des sujets :

Les patients admis avec ACLF dans les deux sites seront inclus dans cette étude. Des critères cliniques et biologiques établiront le diagnostic d'ACLF.

Randomisation et allocation :

Deux traitements de A, B et taille de bloc de 2 x 2= 4 L'allocation cachée est assurée en utilisant un système central basé sur le Web. Une conception à double mannequin serait mise en œuvre pour la mise en aveugle des sujets et du personnel de l'étude. Les évaluateurs en aveugle recueilleront les données sur les résultats.

Aveuglant:

L'étude sera en double aveugle pour éviter tout biais. Les participants ainsi que les enquêteurs seront aveuglés à la mission d'intervention. Le devoir sera conservé dans des enveloppes cachées.

Groupe I :

N-acétylcystéine intraveineuse sous forme IV standard. La perfusion de NAC doit être administrée comme suit :

Régime de 72 heures : se compose de 3 doses ; dose totale délivrée : 300 mg/kg Dose de charge : 150 mg/kg (maximum 15 g) en perfusion de 60 minutes Deuxième dose : 50 mg/kg (max 5 g) en perfusion de 4 heures Troisième dose : 100 mg/kg (maximum : 10 g ) perfusé pendant 67 heures Les patients seront surveillés pendant 96 heures après le traitement.

Groupe II :

Le patient de ce bras sera traité selon les normes de soins et recevra un placebo identique sous forme IV pendant 72 heures supplémentaires.

Composition : solution saline normale de couleur et d'emballage identiques

Méthodes et évaluations

Évaluations de laboratoire requises :

• Numération globulaire complète
• Rapport du temps de prothrombine, APTT, INR
• Urée sanguine
• Taux de créatinine sérique
• Profil de la fonction hépatique, y compris le groupe de protéines totales
• Saturation d'oxygène
• Échographie abdominale
• Albumine
• Procalcitonine
• PCR
• Ammoniac artériel
• Interleukine-10
• TNF-alpha
• ABG
• Lactate
• Glycémie aléatoire
• Albumine oxydée

Surveillance de la conformité du sujet :

Des vérifications aléatoires seront effectuées par le PI et l'équipe pour assurer la conformité au protocole.

Durée de l'étude :

La durée totale des études est de 15 mois. Chaque participant sera suivi jusqu'à 6 semaines (+/- 7 jours). L'étude sera clôturée lorsque le nombre requis de participants et le temps de suivi seront terminés ou que les participants auront documenté des événements.

Critères d'arrêt :

• Greffe du foie
• Décès
• grave réaction indésirable

Une analyse intermédiaire sera effectuée sur le critère d'évaluation principal lorsque 25 % des patients auront été randomisés et auront terminé les 6 semaines de suivi.

Tout SAE qui se développe dans les 24 heures suivant la fin de la perfusion de NAC sera considéré comme émergeant du traitement.

Rapports de sécurité :

Les enquêteurs et l'équipe d'étude surveilleront et signaleront l'événement/réaction indésirable pendant l'essai d'étude via le formulaire ADR de la pharmacie en ligne

événements indésirables graves (EIG) :

Respectivement, tout événement indésirable ou réaction indésirable qui :

• entraîne la mort
• met la vie en danger*
• nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante**
• entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante
• consiste en une anomalie congénitale ou une anomalie congénitale
• autre(s) événement(s) médical(aux) important(s)***

Références :

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