Intraveneus gebruik van NAC bij ACLF-patiënten

Invoering:

Acuut op chronisch leverfalen (ACLF) is een relatief nieuwe entiteit, gekenmerkt door complicaties van cirrose en een hoog percentage orgaanfalen. De sterfte op korte termijn na 28 dagen is hoog (>15%). ACLF is multifactorieel in zijn etiologie en er bestaat geen consensus over de definities tussen verschillende delen van de wereld. De consensus van de Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) definieert ACLF als "acuut leverletsel dat zich manifesteert als geelzucht (serumbilirubine ≥ 5 mg/dl en coagulopathie (INR ≥ 1,5 of protrombineactiviteit < 40% gecompliceerd binnen 4 weken door klinische ascites). en/of encefalopathie bij een patiënt met een eerder gediagnosticeerde of niet-gediagnosticeerde chronische leveraandoening of cirrose, en wordt geassocieerd met een hoge mortaliteit na 28 dagen. Een andere definitie van ACLF definieert het als "een acute verslechtering van een reeds bestaande chronische leverziekte, meestal gerelateerd aan een versnellende gebeurtenis en geassocieerd met verhoogde mortaliteit na 3 maanden als gevolg van multi-systeem orgaanfalen". Deze definitie omvat ook een hoge mortaliteit na 28 dagen en orgaanfalen.

Gebeurtenissen waarvan bekend is dat ze ACLF versnellen, zijn onder meer acute alcoholische hepatitis, acute hepatotrofische virale infecties, reactivering van hepatitis B-virusinfectie, door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging (DILI), gastro-intestinale bloedingen, sepsis, ischemie van de lever en trombose in de poortader.

Er is aangetoond dat er een verbeterde pro-inflammatoire cytokine-omgeving aanwezig is in ACLF. Dit zijn chronisch geprimede neutrofielen die energiearm zijn en niet in staat zijn de fagocytosefunctie uit te voeren, wat leidt tot een functionele storing bij het bestrijden van infecties.

Cytokines spelen ook een sleutelrol in de pathogenese van de ontstekingsreactie. Verhoogde serumspiegels van TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, interleukine (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6,IL-8, IL-10 en interferon-γ zijn beschreven. Verhoogde niveaus van deze pro-inflammatoire cytokines kunnen het gevolg zijn van necrotische levercellen, verminderde klaring door de lever of, belangrijker nog, van activering van toll-like receptors (TLR's). Deze receptoren activeren Kupffer-cellen (KC's), die een sleutelrol spelen in de pathogenese van leverbeschadiging door signaalcascades, transcriptie van pro-inflammatoire cytokines en superoxide-agentia te activeren. De resulterende oxidatieve stress maakt proteolytische enzymen en vasoactieve stoffen zoals endotheline-1 (ET-1), tromboxaan A2, stikstofmonoxide (NO) en prostaglandinen vrij, wat leidt tot disfunctie van de microcirculatie. De gehele cascade resulteert uiteindelijk in de dood van hepatocyten en leverdisfunctie.

De reactieve zuurstofsoorten (ROS) die vrijkomen door kupffercellen activeren hepatische stellaatcellen (HSC's), wat leidt tot een verhoogde synthese van extracellulaire matrix (ECM). Oxidatieve stress (OS) leidt tot verergerende ontstekingen, focale en zonale necrose in de lever en dus tot architectonische vervorming. Verschillende onderzoeken met betrekking tot leveraandoeningen wijzen op een overproductie van ROS en/of vermindering van hepatisch gutathion (GSH), de meest voorkomende cellulaire antioxidant, die talrijke en veelzijdige functies vertoont en daarom cellen beschermt tegen toxiciteit, ongeacht de etiologie van de ziekte. N-acetylcysteïne (NAC) heeft een optimale thiol-redoxtoestand, die het beschermende vermogen van de cel helpt om OS en ontsteking tegen te gaan. NAC is gebruikt bij een verscheidenheid aan klinische aandoeningen, zoals inflammatoire darmaandoeningen, longziekten, cystische fibrose, septische shock en aceto-aminophen en niet-aceto-aminophen geïnduceerd acuut leverfalen (ALF). Bovendien is gebleken dat het de doorbloeding van de lever en de leverfunctie verbetert bij septische shock en niet-alcoholische leververvetting.

Methodologie:

Proefopzet De studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde proefproef. Studie-instellingen De proef zal worden uitgevoerd in ziekenhuisafdelingen van het Aga Khan University Hospital (AKUH) en het National Institute of Liver Diseases (NILGID), het Dow University Hospital waar ACLF-patiënten worden opgenomen. Patiënten zullen zes weken na ontslag worden gevolgd om te overleven.

Studiepopulatie:

Inclusiecriteria:

• Patiënten met ACLF met CLIF-C ACLF-scores (Acute-on-Chronic Liver Failure) van 35 tot 65 zullen in deze studie worden opgenomen.
• Vaststelling van ACLF graad 1-3 volgens EASL-CLIFF criteria
• Bereid om geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek (per proefpersoon of naaste familie)

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van overgevoeligheid voor NAC
• Hepatocellulair carcinoom
• Zwangerschap
• Gevorderde cardiovasculaire, neurologische of longziekte

Onderwerpscreening en werving:

De patiënten die met ACLF op de twee locaties zijn opgenomen, zullen in deze studie worden opgenomen. Klinische en laboratoriumcriteria zullen de diagnose van ACLF vaststellen.

Randomisatie en toewijzing:

Twee behandelingen van A, B en Blokgrootte van 2 x 2= 4 Verborgen toewijzing is verzekerd door gebruik te maken van een centraal webgebaseerd systeem. Er zou een ontwerp met dubbele dummy worden geïmplementeerd voor verblinding van proefpersonen en studiepersoneel. Geblindeerde beoordelaars verzamelen uitkomstgegevens.

verblindend:

Het onderzoek zal dubbelblind zijn om eventuele vooroordelen te voorkomen. Zowel de deelnemer als de onderzoekers zullen blind zijn voor de interventieopdracht. De opdracht wordt bewaard in verborgen enveloppen.

Groep I:

Intraveneuze N-acetylcysteïne in standaard IV-vorm. Infusie van NAC wordt als volgt toegediend:

72-uurs regime: bestaat uit 3 doses; totale toegediende dosis: 300 mg/kg Oplaaddosis: 150 mg/kg (maximaal 15 g) geïnfundeerd gedurende 60 minuten Tweede dosis: 50 mg/kg (max. 5 g) geïnfundeerd gedurende 4 uur Derde dosis: 100 mg/kg (maximaal: 10 g ) geïnfundeerd gedurende 67 uur Patiënten zullen gedurende 96 uur na de behandeling worden gecontroleerd.

Groep II:

Patiënt in deze arm zal behandeld worden met de standaardzorg en zal gedurende 72 uur een identieke placebo in IV-vorm krijgen.

Samenstelling: Normale zoutoplossing met identieke kleur en verpakking

Methoden en beoordelingen

Laboratoriumbeoordelingen vereist:

• Volledig bloedbeeld
• Protrombinetijdverhouding, APTT, INR
• Bloed Urea stikstof
• Serum creatinine niveaus
• Leverfunctieprofiel inclusief totale eiwitgroep
• Zuurstofverzadiging
• Abdominale echografie
• Albumine
• Procalcitonine
• CRP
• Arteriële ammoniak
• Interleukine-10
• TNF-alfa
• ABG's
• Melk geven
• Bloed willekeurige glucose
• Geoxideerde albumine

Onderwerp Compliance Monitoring:

Willekeurige controles zullen worden uitgevoerd door de PI en het team om ervoor te zorgen dat het protocol wordt nageleefd.

Studieduur:

De totale duur van de studie is 15 maanden. Elke deelnemer wordt tot 6 weken (+/- 7 dagen) gevolgd. Het onderzoek wordt afgesloten wanneer het vereiste aantal deelnemers en de follow-uptijd is verstreken of de deelnemers gebeurtenissen hebben gedocumenteerd.

Beëindigingscriteria:

• Levertransplantatie
• Dood
• ernstige bijwerking

Er zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd op het primaire eindpunt wanneer 25% van de patiënten is gerandomiseerd en de follow-up van 6 weken heeft voltooid

Elke SAE die zich binnen 24 uur na voltooiing van de NAC-infusie ontwikkelt, wordt beschouwd als behandelingsgerelateerd.

Veiligheidsrapportage:

Onderzoekers en het studieteam zullen de bijwerking/bijwerking tijdens de studie volgen en rapporteren via het ADR-formulier voor online apotheken

ernstige bijwerkingen (SAE):

Respectievelijk elke bijwerking of bijwerking die:

• resulteert in de dood
• is levensbedreigend*
• ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist**
• resulteert in aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit of arbeidsongeschiktheid
• bestaat uit een aangeboren afwijking of aangeboren afwijking
• andere belangrijke medische gebeurtenis(sen)***

Referenties:

1. Moreau R., Arroyo Vincente. Acuut-op-chronisch leverfalen: een nieuwe klinische entiteit. Klinische gastro-enterologie en hepatologie 2015;13: 836-841
2. Sarin S et al. Acuut chronisch leverfalen: consensusaanbevelingen van de Asia Pacific Association for the Study of the Liver (APASL). Hepatol Int. 2014;8:453-471
3. Moreau R et al. Acuut chronisch leverfalen is een apart syndroom dat zich ontwikkelt bij patiënten met acute decompensatie van cirrose. Gastroenterologie 2013;144: 1426-1437
4. Arroyo V, Moreau R, Lalan R. et al. Acuut-on-chronisch leverfalen: een nieuw syndroom dat cirrose opnieuw classificeert. J Hepatologie 2015;62: S131-S143
5. Sarin S, Choudhary A, Acuut-op-chronisch leverfalen: terminologie, mechanismen en management: Nature reviews: Gastroenterology and Hepatology 2016
6. Asrani SK, O'Leary JG, Acuut-op-chronisch leverfalen. Clin Lever Dis 2014;18: 561-574
7. Jalan R, Gines P, Olson JC et al. Acuut-op-chronisch leverfalen. J Hepatol 2012;57:1336-1348
8. Gustot T. Meervoudig orgaanfalen bij sepsis: prognose en rol van systemische ontstekingsreactie. Curr opinie Crit care.2011;17:153-159
9. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP et al. Pathofysiologisch effect van albuminedialyse bij acuut-op-chronisch leverfalen: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Lever Transpl 2004;10: 1109-1119
10. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL, rol van Kupffer-cellen in gastheerverdediging en leverziekte. Lever Int 2006; 26: 1175-1186 Holland-Fischer P, Gronbaek H, Sandhl TD et al. Kupffer-cellen worden geactiveerd bij cirrotische portale hypertensie en niet genormaliseerd door TIPS. Gut 2011;60: 1389-139315 maanden
11. De werkzaamheid en veiligheid van N-acetyl-L-cysteïne (NAC) als adjuvante therapie bij acuut of chronisch leverfalen (ACLF)
12. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde proefstudie

14. Rockey DC, Fouasier L, Chung JJ, et al. Cellulaire lokalisatie van endotheline-1 en verhoogde productie van leverbeschadiging bij de rat, potentieel voor autocriene en paracriene effecten op stellaatcellen. Hepatologie 1998;27: 472-480 15. Diesen DL, Kuo PC, Stikstofmonoxide en redoxregulatie in de lever Deel 11. Redoxbiologie in pathologische hepatocyten en implicaties voor interventie. J Surg Onderzoek 2011; 167, 96-112 16. Chatterjee R, Mitra A, Een overzicht van effectieve therapieën en recente ontwikkelingen in biomarkers voor chronische leverziekte en bijbehorende kanker. Int. Immunopharmacol 2015; 24: 335-345 17. Mussaco-Sebio R, Saporito-Magrina C, Semprine J et al, J Inorg Biochem 2014; 137: 94-100 18. Okanoue T, Mitsuyoushi H. Niet-alcoholische steatohepatitis, oxidatieve stress en NASH. Nihon Naika Gakkai Zasshi 2006, 95,51-56 19. Kersksick C, Willoughby D, De antioxidantrol van glutathion- en N-acetylcysteïnesupplementen en door inspanning veroorzaakte oxidatieve stress. J Int Soc Sportvoeding 2005;9: 38-44 20. Moura FA, de Andrale KQ, Dos Santos JC, et al. Anti-oxidanttherapie voor de behandeling van inBa-Ma varkensontstekingsdarmziekte: werkt het? Redox Biol 2015; 6: 617-639 21. Li J, Zhang S, Wu Y, beschermende effecten van N-acetylcysteïne op de lever van een hersendood minivarken. Transplantatie Proc 2010: 42: 195-199