Preliminär säkerhet och tolerabilitet för CD19x22 CAR T-celler hos ungdomar och vuxna R/R B-NHL-patienter

Inklusionskriterier:

1. Ålder: ≥ 16 år utan övre åldersgräns. (OBS: de tre första försökspersonerna i denna prövning måste vara ≥ 18 år gamla.)

2. Histologiskt bekräftad aggressiv B-cell NHL inklusive följande typer definierade av Världshälsoorganisationen (WHO) 2008:

   1. Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) ej specificerat på annat sätt; T-cell/histiocytrikt stort B-cellslymfom; DLBCL associerad med kronisk inflammation; Epstein Barr Virus (EBV)+ DLBCL hos äldre; ELLER
   2. Primärt mediastinalt (tymiskt) stort B-cellslymfom; ELLER
   3. Transformation till DLBCL kommer också att ingå.
   4. Försökspersoner får inte ha tecken eller symtom på CNS-sjukdom eller påvisbara tecken på CNS-sjukdom på magnetisk resonanstomografi (MRT) vid screening; försökspersoner som tidigare har behandlats för CNS-sjukdom, men som inte har några tecken på sjukdom vid screening är berättigade.
3. Försökspersonerna måste ha utvecklats, haft stabil sjukdom eller återkommit efter två behandlingslinjer inklusive en antracyklin och en anti-CD20 monoklonal antikropp.
4. Måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt de reviderade International Working Group (IWG) Response Criteria for Malignt Lymfom; 26 lesioner som tidigare har bestrålats kommer att anses mätbara endast om progression har dokumenterats efter avslutad strålbehandling.
5. Försökspersoner som har genomgått autolog stamcellstransplantation (SCT) med sjukdomsprogression eller återfall är berättigade.

6. Ämnen som har genomgått allogen SCT kommer att vara berättigade om, förutom att uppfylla andra behörighetskriterier, är:

   1. Minst 100 dagar efter transplantation,
   2. Har inte graft versus host disease (GVHD)
7. Minst 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling (inklusive strålbehandling) vid den tidpunkt då patienten planeras för leukaferes, med undantag för systemisk hämmande/stimulerande immunkontrollpunktsterapi, som kräver 5 halveringstider.
8. Minst 7 dagar måste ha förflutit sedan någon tidigare steroidanvändning (dexametason eller prednison) före aferes. Fysiologiska ersättningsdoser är tillåtna utan tvättningsperiod. Aktuella eller inhalerade steroider för lokaliserad GVHD är tillåtna.
9. CD3-talet i perifert blod måste vara >0,15 x 10^6 celler/ml inom 14 dagar innan man fortsätter med aferes.
10. Toxicitet från tidigare behandling måste vara stabil och återhämtas till ≤ grad 1 (förutom för kliniskt icke-signifikanta toxiciteter såsom alopeci).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1, eller Karnofsky ≥ 80 %.

12. Adekvat organfunktion enligt definitionen av:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 750/μL.
    2. Trombocytantal ≥ 50 000/μL.
    3. Njure: Kreatinin ≤ 2 mg/dL ELLER kreatininclearance (uppskattat av Cockcroft Gaults ekvation) ≥ 60 mL/min.
    4. Lever: Serumalaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 övre normalgräns (ULN).
    5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, förutom hos patienter med Gilberts syndrom där ett bilirubin <3,0 är acceptabelt.
    6. Hjärta: Ejektionsfraktion ≥ 45 %, inga tecken på fysiologiskt signifikant perikardiell utgjutning, fastställd med ett ekokardiogram (ECHO), och inga kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) fynd.
    7. Lung: Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning.

1. Baslinje syremättnad > 92 % på rumsluft och; 2. Lungfunktionstest: Lungornas diffusa kapacitet för kolmonoxid (DLCO), forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1) och forcerad vitalkapacitet (FVC) är alla ≥ 50 % av förutsagt av spirometri efter korrigering för hemoglobin.

13. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder).

14. Försökspersoner som kan bli barnafödande eller födande måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra (4) månader efter att de fått den förberedande kuren; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest.

15. Måste kunna ge informerat samtycke; försökspersoner som inte kan ge informerat samtycke kommer inte att vara berättigade till denna studie.

16. Kunna samtycka till långsiktigt uppföljningsprotokoll (#20-0188).

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier är inte kvalificerade för deltagande i studien.

1. Ålder < 16 år.
2. Tidigare CAR T-terapi (endast fas 1).
3. Tecken eller symtom på aktiv CNS-sjukdom eller påvisbara tecken på CNS-sjukdom på MRT vid tidpunkten för screening. Försökspersoner som tidigare har behandlats för CNS-sjukdom men som inte har några tecken på sjukdom vid screening är berättigade.
4. Historik av annan malignitet än icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ (t.ex. livmoderhalsen, urinblåsan, bröst) såvida den inte är sjukdomsfri i minst 3 år.
5. Okontrollerad svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som kräver antimikrobiella medel för behandling; enkel urinvägsinfektion (UTI) och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna om man svarar på aktiv behandling.
6. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit B (hepatit B ytantigen [HBsAg] positiv) eller hepatit C.

8. Historik av hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stenting, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 12 månader efter inskrivningen eller har involverat hjärtförmak eller hjärtventrikulärt lymfom.

9. Venös trombos eller emboli som inte hanteras med en stabil antikoagulationsregim.

10. Varje medicinskt tillstånd som enligt sponsorns bedömning sannolikt kommer att störa bedömningen av studiebehandlingens säkerhet eller effekt.

11. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.

12. Graviditet (serumgraviditetstest måste erhållas vid tidpunkten för inskrivningen för kvinnor i fertil ålder och ska upprepas 72 timmar före lymfodpletterande kemoterapibehandling); kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara fertila.

13. Ammande. 14. Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att försökspersonen fullföljer alla studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokoll, inklusive uppföljningsbesök, eller uppfyller studiekraven för deltagande.

15. Får inte ha primär immunbrist eller historia av autoimmun sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, reumatoid artrit, systemisk lupus) som resulterar i ändorganskada eller som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de senaste 2 åren.

16. Ovillig att delta i långtidsuppföljningsprotokoll som krävs om CAR T-cellsterapi ges vid CU-AMC (#20-0188).