Предварительная безопасность и переносимость Т-клеток CD19x22 CAR у подростков и взрослых пациентов с Р/Р В-НХЛ

Критерии включения:

1. Возраст: ≥ 16 лет без верхнего возрастного предела. (ПРИМЕЧАНИЕ: первым трем субъектам этого испытания должно быть ≥ 18 лет.)

2. Гистологически подтвержденная агрессивная В-клеточная НХЛ, включая следующие типы, определенные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 2008 г.:

   1. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), не указанная иначе; крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами; ДВККЛ, связанный с хроническим воспалением; Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) + ДВККЛ пожилых людей; ИЛИ
   2. Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома; ИЛИ
   3. Также будет включено преобразование в DLBCL.
   4. Субъекты не должны иметь признаков или симптомов заболевания ЦНС или обнаруживаемых признаков заболевания ЦНС при магнитно-резонансной томографии (МРТ) при скрининге; субъекты, которые ранее лечились от заболевания ЦНС, но не имеют признаков заболевания при скрининге, имеют право на участие.
3. У субъектов должно быть прогрессирование, стабилизация заболевания или рецидив после двух линий терапии, включая антрациклин и моноклональное антитело против CD20.
4. Должен иметь поддающееся оценке или измерению заболевание в соответствии с пересмотренными критериями ответа Международной рабочей группы (IWG) для злокачественной лимфомы;26 ранее облученные поражения будут считаться измеримыми только в том случае, если после завершения лучевой терапии документировано прогрессирование.
5. Субъекты, перенесшие аутологичную трансплантацию стволовых клеток (ТСК) с прогрессированием или рецидивом заболевания, имеют право на участие.

6. Субъекты, перенесшие аллогенную ТСК, будут иметь право на участие, если, помимо соответствия другим критериям приемлемости, они:

   1. Не менее 100 дней после трансплантации,
   2. Отсутствие реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)
7. По крайней мере, 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, должны пройти после любой предшествующей системной терапии (включая лучевую терапию) на момент планирования субъекту лейкафереза, за исключением системной ингибирующей/стимулирующей иммунологической терапии, которая требует 5 полураспада.
8. С момента любого предшествующего применения стероидов (дексаметазона или преднизона) до проведения афереза ​​должно пройти не менее 7 дней. Допускаются физиологические заместительные дозы без периода вымывания. Местные или ингаляционные стероиды при локализованной РТПХ допустимы.
9. Количество CD3 в периферической крови должно быть >0,15. x 10^6 клеток/мл в течение 14 дней до проведения афереза.
10. Токсичность предшествующей терапии должна быть стабильной и восстановлена ​​до степени ≤ 1 (за исключением клинически незначимых токсичностей, таких как алопеция).
11. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 или Карновский ≥ 80%.

12. Адекватная функция органов, определяемая:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 750/мкл.
    2. Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл.
    3. Почки: креатинин ≤ 2 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина (оцененный по уравнению Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин.
    4. Печень: уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке ≤ 2,5 верхней границы нормы (ВГН).
    5. Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, для которых билирубин <3,0 будет приемлемым.
    6. Сердечные: фракция выброса ≥ 45%, отсутствие признаков физиологически значимого перикардиального выпота, определяемого эхокардиограммой (ЭХО), и отсутствие клинически значимых результатов электрокардиограммы (ЭКГ).
    7. Легочные: нет клинически значимого плеврального выпота.

1. Исходное насыщение кислородом > 92% на комнатном воздухе и; 2. Легочная функциональная проба. Диффузионная емкость легких по угарному газу (DLCO), объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) составляют ≥50% прогнозируемых данных спирометрии после поправки на гемоглобин.

13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородными).

14. Субъекты детородного или отцовского потенциала должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех (4) месяцев после получения подготовительного режима; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность.

15. Должен быть в состоянии дать информированное согласие; субъекты, неспособные дать информированное согласие, не будут допущены к участию в этом исследовании.

16. Быть в состоянии согласиться с протоколом долгосрочного наблюдения (№ 20-0188).

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не имеют права на участие в исследовании.

1. Возраст < 16 лет.
2. Предыдущая терапия CAR T (только Фаза 1).
3. Признаки или симптомы активного заболевания ЦНС или обнаруживаемые признаки заболевания ЦНС на МРТ во время скрининга. Субъекты, которые ранее лечились от заболеваний ЦНС, но не имеют признаков заболевания при скрининге, имеют право на участие.
4. Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет.
5. Неконтролируемая грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, требующая противомикробных препаратов для лечения; простая инфекция мочевыводящих путей (ИМП) и неосложненный бактериальный фарингит разрешены, если они реагируют на активное лечение.
6. Известная история инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатитом В (положительный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или гепатитом С.

8. Инфаркт миокарда в анамнезе, ангиопластика или стентирование сердца, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца в течение 12 месяцев после включения в исследование или наличие лимфомы предсердий или желудочков сердца.

9. Венозный тромбоз или эмболия, не поддающиеся лечению стабильным режимом антикоагулянтной терапии.

10. Любое заболевание, которое, по мнению спонсора, может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.

11. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.

12. Беременность (сывороточный тест на беременность должен быть получен при регистрации для женщин детородного возраста и должен быть повторен за 72 часа до начала лимфодеплетирующей химиотерапии); женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются способными к деторождению.

13. Лактация. 14. По мнению исследователя, маловероятно, что субъект завершит все визиты или процедуры исследования, требуемые протоколом, включая последующие визиты, или выполнит требования исследования для участия.

15. Может не иметь первичного иммунодефицита или аутоиммунных заболеваний в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), приводящих к поражению органов-мишеней или требующих системной иммуносупрессии/модифицирующих системное заболевание средств в течение последних 2 лет.

16. Нежелание участвовать в протоколе долгосрочного наблюдения, который требуется, если терапия CAR-Т-клетками проводится в CU-AMC (№ 20-0188).