Předběžná bezpečnost a snášenlivost CD19x22 CAR T buněk u dospívajících a dospělých pacientů R/R B-NHL

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: ≥ 16 let bez horní věkové hranice. (POZNÁMKA: prvním třem subjektům v této studii musí být ≥ 18 let.)

2. Histologicky potvrzený agresivní B-buněčný NHL včetně následujících typů definovaných Světovou zdravotnickou organizací (WHO) 2008:

   1. difuzní velký B-buněčný lymfom (DLBCL) jinak nespecifikovaný; velký B buněčný lymfom bohatý na T buňky/histiocyty; DLBCL spojený s chronickým zánětem; Virus Epstein-Barrové (EBV)+ DLBCL u starších osob; NEBO
   2. Primární mediastinální (thymický) velký B buněčný lymfom; NEBO
   3. Součástí bude i transformace na DLBCL.
   4. Subjekty nesmí mít známky nebo symptomy onemocnění CNS nebo detekovatelné známky onemocnění CNS na zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) při screeningu; vhodní jsou jedinci, kteří byli dříve léčeni pro onemocnění CNS, ale nemají žádné známky onemocnění při screeningu.
3. Subjekty musely progredovat, mít stabilní onemocnění nebo recidivovat po dvou liniích terapií zahrnujících antracyklin a anti-CD20 monoklonální protilátku.
4. Musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle revidovaných kritérií reakce Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) pro maligní lymfom;26 léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné pouze v případě, že po dokončení radiační terapie byla zdokumentována progrese.
5. Subjekty, které podstoupily autologní transplantaci kmenových buněk (SCT) s progresí onemocnění nebo relapsem, jsou způsobilé.

6. Subjekty, které podstoupily alogenní SCT, budou způsobilé, pokud kromě splnění dalších kritérií způsobilosti:

   1. Nejméně 100 dní po transplantaci,
   2. Nemít reakci štěpu proti hostiteli (GVHD)
7. Od jakékoli předchozí systémové terapie (včetně radiační terapie) v době, kdy je u subjektu plánována leukaferéza, musí uplynout alespoň 14 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, s výjimkou systémové inhibiční/stimulační imunitní kontrolní terapie, která vyžaduje 5 poločasy rozpadů.
8. Od jakéhokoli předchozího užití steroidů (dexamethason nebo prednison) před aferézou musí uplynout alespoň 7 dní. Fyziologické náhradní dávky jsou přípustné bez vymývacího období. Topické nebo inhalační steroidy pro lokalizovanou GVHD jsou přípustné.
9. Počet CD3 v periferní krvi musí být >0,15 x 10^6 buněk/ml během 14 dnů před pokračováním v aferéze.
10. Toxicita z předchozí léčby musí být stabilní a musí být obnovena na ≤ stupeň 1 (s výjimkou klinicky nevýznamných toxicit, jako je alopecie).
11. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 nebo Karnofsky ≥ 80 %.

12. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750/μL.
    2. Počet krevních destiček ≥ 50 000/ μL.
    3. Renální: Kreatinin ≤ 2 mg/dl NEBO clearance kreatininu (odhadem podle Cockcroft Gaultovy rovnice) ≥ 60 ml/min.
    4. Játra: Sérová alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 horní hranice normy (ULN).
    5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem, kde bude přijatelný bilirubin < 3,0.
    6. Srdeční: Ejekční frakce ≥ 45 %, bez známek fyziologicky významného perikardiálního výpotku podle echokardiogramu (ECHO) a bez klinicky významných nálezů na elektrokardiogramu (EKG).
    7. Plicní: Žádný klinicky významný pleurální výpotek.

1. Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti a; 2. Funkční test plic: Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO), usilovný výdechový objem za jednu sekundu (FEV1) a usilovná vitální kapacita (FVC) jsou všechny ≥ 50 % předpokládané spirometrií po korekci na hemoglobin.

13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy ve fertilním věku).

14. Subjekty ve fertilním věku nebo s potenciálem stát se otcem musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř (4) měsíců po obdržení přípravného režimu; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test.

15. musí být schopen dát informovaný souhlas; subjekty neschopné dát informovaný souhlas nebudou způsobilé pro tuto studii.

16. Být schopen souhlasit s protokolem dlouhodobého sledování (#20-0188).

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilé k účasti ve studii.

1. Věk < 16 let.
2. Předchozí terapie CAR T (pouze fáze 1).
3. Známky nebo příznaky aktivního onemocnění CNS nebo detekovatelné známky onemocnění CNS na MRI v době screeningu. Subjekty, které byly dříve léčeny pro onemocnění CNS, ale nemají žádné známky onemocnění při screeningu, jsou způsobilé.
4. Anamnéza malignity jiná než nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu), pokud není onemocnění po dobu alespoň 3 let.
5. Nekontrolované plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce vyžadující léčbu antimikrobiálními látkami; jednoduchá infekce močových cest (UTI) a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu.
6. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidou C.

8. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 12 měsíců od zařazení nebo postižení srdečního síňového nebo srdečního ventrikulárního lymfomu.

9. Žilní trombóza nebo embolie nezvládnutá stabilním antikoagulačním režimem.

10. Jakýkoli zdravotní stav, který podle úsudku zadavatele pravděpodobně naruší posouzení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.

11. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.

12. Těhotenství (sérový těhotenský test musí být získán v době zápisu u žen ve fertilním věku a musí být opakován 72 hodin před režimem lymfodepleční chemoterapie); ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy ve fertilním věku.

13. Kojení. 14. Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekt dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy požadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie pro účast.

15. Nesmí mít primární imunodeficienci nebo anamnézu autoimunitního onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus), které má za následek poranění koncového orgánu nebo vyžaduje systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let.

16. Neochota zúčastnit se protokolu dlouhodobého sledování, který je vyžadován, pokud je na CU-AMC podávána terapie CAR T lymfocyty (č. 20-0188).