Sicurezza preliminare e tollerabilità delle cellule CAR T CD19x22 in pazienti adolescenti e adulti con R/R B-NHL

Criterio di inclusione:

1. Età: ≥ 16 anni senza limite di età superiore. (NOTA: i primi tre soggetti in questo studio devono avere un'età ≥ 18 anni.)

2. NHL aggressivo a cellule B confermato istologicamente, compresi i seguenti tipi definiti dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 2008:

   1. Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non altrimenti specificato; linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti; DLBCL associato a infiammazione cronica; Epstein Barr Virus (EBV)+ DLBCL degli anziani; O
   2. Linfoma primitivo mediastinico (timico) a grandi cellule B; O
   3. Sarà inclusa anche la trasformazione in DLBCL.
   4. I soggetti non devono presentare segni o sintomi di malattia del SNC o evidenza rilevabile di malattia del SNC alla risonanza magnetica (MRI) allo screening; sono ammissibili i soggetti che sono stati precedentemente trattati per malattia del sistema nervoso centrale, ma non hanno evidenza di malattia allo screening.
3. I soggetti devono aver avuto progressione, malattia stabile o recidiva dopo due linee di terapie tra cui un'antraciclina e un anticorpo monoclonale anti-CD20.
4. Deve avere una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri di risposta rivisti dell'International Working Group (IWG) per il linfoma maligno;26 le lesioni che sono state precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se la progressione è stata documentata dopo il completamento della radioterapia.
5. Sono ammissibili i soggetti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (SCT) con progressione o recidiva della malattia.

6. I soggetti sottoposti a SCT allogenico saranno idonei se, oltre a soddisfare altri criteri di ammissibilità, sono:

   1. Almeno 100 giorni dopo il trapianto,
   2. Non avere la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
7. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più breve, da qualsiasi precedente terapia sistemica (inclusa la radioterapia) al momento in cui il soggetto è programmato per la leucaferesi, ad eccezione della terapia del punto di controllo immunitario inibitorio/stimolante sistemico, che richiede 5 emivite.
8. Devono essere trascorsi almeno 7 giorni da qualsiasi uso precedente di steroidi (desametasone o prednisone) prima dell'aferesi. Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche senza periodo di sospensione. Sono consentiti steroidi topici o inalatori per la GVHD localizzata.
9. La conta dei CD3 nel sangue periferico deve essere >0,15 x 10^6 cellule/mL entro 14 giorni prima di procedere con l'aferesi.
10. Le tossicità della terapia precedente devono essere stabili e recuperate a ≤ grado 1 (ad eccezione delle tossicità clinicamente non significative come l'alopecia).
11. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1, o Karnofsky ≥ 80%.

12. Adeguata funzione d'organo come definita da:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 750/μL.
    2. Conta piastrinica ≥ 50.000/μL.
    3. Renale: creatinina ≤ 2 mg/dL O clearance della creatinina (come stimato dall'equazione di Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.
    4. Epatico: alanina aminotransferasi sierica (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 limite superiore della norma (ULN).
    5. Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert dove sarà accettabile una bilirubina <3,0.
    6. Cardiaco: frazione di eiezione ≥ 45%, nessuna evidenza di versamento pericardico fisiologicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma (ECHO) e nessun risultato clinicamente significativo dell'elettrocardiogramma (ECG).
    7. Polmonare: nessun versamento pleurico clinicamente significativo.

1. Saturazione di ossigeno al basale > 92% in aria ambiente e; 2. Test di funzionalità polmonare: la capacità diffusa dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO), il volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) e la capacità vitale forzata (FVC) sono tutti ≥50% del predetto dalla spirometria dopo la correzione per l'emoglobina.

13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo (le donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica o in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile).

14. I soggetti potenzialmente fertili o paterni devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro (4) mesi dopo aver ricevuto il regime di preparazione; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo.

15. Deve essere in grado di dare il consenso informato; i soggetti che non sono in grado di fornire il consenso informato non saranno idonei per questo studio.

16. Essere in grado di acconsentire al protocollo di follow-up a lungo termine (#20-0188).

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per la partecipazione allo studio.

1. Età < 16 anni.
2. Terapia CAR T precedente (solo Fase 1).
3. Segni o sintomi di malattia attiva del sistema nervoso centrale o evidenza rilevabile di malattia del sistema nervoso centrale alla risonanza magnetica al momento dello screening. Sono ammissibili i soggetti che sono stati precedentemente trattati per la malattia del sistema nervoso centrale, ma non hanno evidenza di malattia allo screening.
4. Anamnesi di tumore maligno diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. Cervice, vescica, seno) a meno che non sia libero da malattia da almeno 3 anni.
5. Infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate che richiedono antimicrobici per la gestione; l'infezione semplice del tratto urinario (UTI) e la faringite batterica non complicata sono consentite se rispondono al trattamento attivo.
6. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo) o epatite C.

8. Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stenting, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento o coinvolgimento di linfoma cardiaco atriale o ventricolare cardiaco.

9. Trombosi venosa o embolia non gestite con un regime stabile di anticoagulanti.

10. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sponsor, potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.

11.Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.

12. Gravidanza (il test di gravidanza su siero deve essere ottenuto al momento dell'arruolamento per le donne in età fertile e da ripetere 72 ore prima del regime di chemioterapia linfodepletiva); le donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica o in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili.

13. Allattamento. 14. A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o soddisfi i requisiti dello studio per la partecipazione.

15. Potrebbe non avere un'immunodeficienza primaria o una storia di malattia autoimmune (ad es. Morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) con conseguente danno d'organo o che richiedono immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni.

16. Riluttanza a partecipare al protocollo di follow-up a lungo termine richiesto se la terapia con cellule CAR T viene somministrata presso CU-AMC (#20-0188).