Foreløpig sikkerhet og tolerabilitet for CD19x22 CAR T-celler hos ungdom og voksne R/R B-NHL-pasienter

Inklusjonskriterier:

1. Alder: ≥ 16 år uten øvre aldersgrense. (MERK: de tre første forsøkspersonene i denne studien må være ≥ 18 år.)

2. Histologisk bekreftet aggressiv B-celle NHL inkludert følgende typer definert av Verdens helseorganisasjon (WHO) 2008:

   1. Diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) ikke spesifisert på annen måte; T-celle/histiocytt-rik stor B-celle lymfom; DLBCL assosiert med kronisk betennelse; Epstein Barr Virus (EBV)+ DLBCL hos eldre; ELLER
   2. Primært mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom; ELLER
   3. Transformasjon til DLBCL vil også bli inkludert.
   4. Pasienter må ikke ha tegn eller symptomer på CNS-sykdom eller påvisbare tegn på CNS-sykdom på magnetisk resonanstomografi (MRI) ved screening; forsøkspersoner som tidligere har blitt behandlet for CNS-sykdom, men som ikke har tegn på sykdom ved screening, er kvalifisert.
3. Forsøkspersonene må ha progrediert, hatt stabil sykdom eller gjentatt seg etter to behandlingslinjer inkludert et antracyklin og et anti-CD20 monoklonalt antistoff.
4. Må ha evaluerbar eller målbar sykdom i henhold til de reviderte International Working Group (IWG) Response Criteria for Malignt Lymfom; 26 lesjoner som tidligere har blitt bestrålet vil kun anses som målbare dersom progresjon er dokumentert etter fullført strålebehandling.
5. Personer som har gjennomgått autolog stamcelletransplantasjon (SCT) med sykdomsprogresjon eller tilbakefall er kvalifisert.

6. Emner som har gjennomgått allogen SCT vil være kvalifisert hvis, i tillegg til å oppfylle andre kvalifikasjonskriterier, er:

   1. Minst 100 dager etter transplantasjon,
   2. Har ikke graft versus host sykdom (GVHD)
7. Minst 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått siden tidligere systemisk terapi (inkludert strålebehandling) på det tidspunktet pasienten planlegges for leukaferese, bortsett fra systemisk hemmende/stimulerende immunkontrollpunktbehandling, som krever 5 halveringstider.
8. Minst 7 dager må ha gått siden tidligere bruk av steroider (deksametason eller prednison) før aferese. Fysiologiske erstatningsdoser er tillatt uten utvaskingsperiode. Aktuelle eller inhalerte steroider for lokalisert GVHD er tillatt.
9. CD3-tall i perifert blod må være >0,15 x 10^6 celler/ml innen 14 dager før man fortsetter med aferese.
10. Toksisiteter fra tidligere behandling må være stabile og gjenopprettes til ≤ grad 1 (bortsett fra klinisk ikke-signifikante toksisiteter som alopecia).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1, eller Karnofsky ≥ 80 %.

12. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 750/μL.
    2. Blodplateantall ≥ 50 000/ μL.
    3. Nyre: Kreatinin ≤ 2 mg/dL ELLER kreatininclearance (som estimert ved Cockcroft Gault-ligningen) ≥ 60 mL/min.
    4. Lever: Serumalaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 øvre normalgrense (ULN).
    5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, bortsett fra hos personer med Gilberts syndrom hvor et bilirubin <3,0 vil være akseptabelt.
    6. Hjerte: Ejeksjonsfraksjon ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiell effusjon bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) funn.
    7. Pulmonal: Ingen klinisk signifikant pleural effusjon.

1. Baseline oksygenmetning > 92 % på romluft og; 2. Lungefunksjonstest: Diffus kapasitet i lungene for karbonmonoksid (DLCO), forsert ekspiratorisk volum på ett sekund (FEV1) og forsert vitalkapasitet (FVC) er alle ≥50 % av forutsagt ved spirometri etter korrigering for hemoglobin.

13. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke å være i fertil alder).

14. Forsøkspersoner med potensiale for å bli gravide eller få barn må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for påmelding til denne studien og i fire (4) måneder etter å ha mottatt det forberedende regimet; kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest.

15. Må kunne gi informert samtykke; forsøkspersoner som ikke kan gi informert samtykke vil ikke være kvalifisert for denne studien.

16. Kunne samtykke til langsiktig oppfølgingsprotokoll (#20-0188).

Ekskluderingskriterier:

Personer som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for deltakelse i studien.

1. Alder < 16 år.
2. Tidligere CAR T-terapi (kun fase 1).
3. Tegn eller symptomer på aktiv CNS-sykdom eller påvisbare bevis på CNS-sykdom på MR på tidspunktet for screening. Personer som tidligere har blitt behandlet for CNS-sykdom, men som ikke har tegn på sykdom ved screening, er kvalifisert.
4. Anamnese med annen malignitet enn ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f.eks. livmorhals, blære, bryst) med mindre sykdommen er fri i minst 3 år.
5. Ukontrollert sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som krever antimikrobielle midler for behandling; enkel urinveisinfeksjon (UTI) og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt dersom man reagerer på aktiv behandling.
6. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] positivt) eller hepatitt C.

8. Anamnese med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 12 måneder etter påmelding eller har hjerteatriell eller hjerteventrikulær lymfominvolvering.

9. Venøs trombose eller emboli som ikke håndteres på et stabilt antikoagulasjonsregime.

10. Enhver medisinsk tilstand som etter sponsorens vurdering sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av studiebehandling.

11. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.

12. Graviditet (serumgraviditetstest må innhentes på tidspunktet for registrering for kvinner i fertil alder og skal gjentas 72 timer før lymfodepletterende kjemoterapiregime); kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke å være fertile.

13. Ammende. 14. Etter etterforskerens vurdering er det usannsynlig at forsøkspersonen fullfører alle protokollkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller overholder studiekravene for deltakelse.

15. Kan ikke ha primær immunsvikt eller historie med autoimmun sykdom (f.eks. Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus) som resulterer i endeorganskade eller krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 2 årene.

16. Ikke villig til å delta i langsiktig oppfølgingsprotokoll som kreves dersom CAR T-celleterapi administreres ved CU-AMC (#20-0188).