A CD19x22 CAR T-sejtek előzetes biztonságossága és tolerálhatósága serdülő és felnőtt R/R B-NHL betegekben

Bevételi kritériumok:

1. Életkor: ≥ 16 év, felső korhatár nélkül. (MEGJEGYZÉS: a kísérletben részt vevő első három alanynak legalább 18 évesnek kell lennie.)

2. Szövettanilag igazolt agresszív B-sejtes NHL, beleértve az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2008 által meghatározott következő típusait:

   1. Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) másként nem meghatározott; T-sejtben/hisztiocitában gazdag nagy B-sejtes limfóma; krónikus gyulladással összefüggő DLBCL; Epstein Barr vírus (EBV)+ időskori DLBCL; VAGY
   2. Primer mediastinalis (thymus) nagy B-sejtes limfóma; VAGY
   3. A DLBCL-re való átalakítás is benne lesz.
   4. Az alanyoknak nem lehetnek központi idegrendszeri betegségre utaló jelei vagy tünetei, vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) kimutatható bizonyítéka a központi idegrendszer betegségére a szűrés során; Azok az alanyok, akiket korábban központi idegrendszeri betegséggel kezeltek, de a szűréskor nincs bizonyítékuk betegségre, jogosultak.
3. Az alanyoknak előrehaladottnak kellett lenniük, stabil betegségük volt vagy kiújultak két terápiasor után, beleértve az antraciklint és egy anti-CD20 monoklonális antitestet.
4. Értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkeznie a felülvizsgált Nemzetközi Munkacsoport (IWG) rosszindulatú limfómára vonatkozó válaszkritériumai szerint;26 korábban besugárzott elváltozás csak akkor tekinthető mérhetőnek, ha a sugárterápia befejezését követően dokumentálták a progressziót.
5. A betegség progressziójával vagy visszaesésével járó autológ őssejt-transzplantáción (SCT) átesett alanyok jogosultak.

6. Azok az alanyok, akik allogén SCT-n estek át, akkor jogosultak, ha az egyéb alkalmassági kritériumok teljesítése mellett:

   1. Legalább 100 nappal a transzplantáció után,
   2. Nincs graft versus host betegség (GVHD)
7. Legalább 14 napnak vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie minden korábbi szisztémás terápia óta (beleértve a sugárterápiát is) abban az időben, amikor az alany leukaferézisét tervezik, kivéve a szisztémás gátló/stimuláló immunellenőrzési pont terápiát, amelyhez 5 felezési idők.
8. Legalább 7 napnak el kell telnie minden korábbi szteroid (dexametazon vagy prednizon) alkalmazása óta az aferézis előtt. Fiziológiai helyettesítő dózisok megengedettek kiürülési időszak nélkül. Helyi vagy inhalációs szteroidok a lokalizált GVHD esetén megengedettek.
9. A perifériás vér CD3-számának >0,15-nek kell lennie x 10^6 sejt/ml 14 napon belül az aferézis folytatása előtt.
10. A korábbi kezelésből származó toxicitásoknak stabilnak kell lenniük, és ≤ 1-es fokozatra kell helyreállniuk (kivéve a klinikailag nem szignifikáns toxicitásokat, mint például az alopecia).
11. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1, vagy Karnofsky ≥ 80%.

12. Megfelelő szervműködés, amelyet a következők határoznak meg:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 750/μL.
    2. Thrombocytaszám ≥ 50 000/μL.
    3. Vese: Kreatinin ≤ 2 mg/dL VAGY kreatinin clearance (Cockcroft Gault egyenlet alapján becsülve) ≥ 60 ml/perc.
    4. Máj: szérum alanin-aminotranszferáz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 a normál felső határa (ULN).
    5. Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, ahol a bilirubin <3,0 elfogadható.
    6. Szív: ejekciós frakció ≥ 45%, fiziológiailag jelentős szívburok effúziót nem észleltek az echocardiogram (ECHO) alapján, és nincs klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) lelet.
    7. Tüdő: Nincs klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem.

1. Kiindulási oxigéntelítettség > 92% szobalevegőn és; 2. Tüdőfunkciós teszt: A tüdő szén-monoxid diffúz kapacitása (DLCO), az egy másodperc alatti kényszerkilégzési térfogat (FEV1) és a kényszerített vitálkapacitás (FVC) ≥50%-a a spirometriával a hemoglobin korrekcióját követően előrejelzett értéknek.

13. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük (azok a nők, akik műtéti sterilizáláson estek át, vagy akik legalább 2 éve posztmenopauzában vannak, nem tekinthetők fogamzóképesnek).

14. A fogamzóképes vagy apaképes alanyoknak hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gyakorlására a vizsgálatba való beiratkozásuk időpontjától kezdve, és négy (4) hónapig azt követően, hogy megkapták az előkészítő kezelést; a fogamzóképes korú nőknél negatív terhességi tesztet kell végezni.

15. Képesnek kell lennie tájékozott beleegyezés megadására; azok az alanyok, akik nem tudnak tájékozott beleegyezést adni, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.

16. Legyen képes hozzájárulni a hosszú távú követési protokollhoz (#20-0188).

Kizárási kritériumok:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetnek részt a vizsgálatban.

1. Életkor 16 év alatt.
2. Korábbi CAR T terápia (csak az 1. fázisban).
3. Aktív központi idegrendszeri betegség jelei vagy tünetei, vagy a központi idegrendszer betegségének kimutatható bizonyítéka MRI-n a szűrés idején. Azok az alanyok, akiket korábban központi idegrendszeri betegséggel kezeltek, de a szűréskor nincs bizonyítékuk betegségre, jogosultak.
4. A nem-melanómás bőrráktól vagy in situ karcinómától eltérő rosszindulatú daganat a kórelőzményében (például méhnyak, hólyag, emlő), kivéve, ha legalább 3 évig betegségmentes.
5. Ellenőrizetlen gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzés, amelynek kezelése antimikrobiális szereket igényel; egyszerű húgyúti fertőzés (UTI) és szövődménymentes bakteriális pharyngitis megengedett, ha az aktív kezelésre reagál.
6. Humán immunhiány vírus (HIV) vagy hepatitis B (hepatitis B felületi antigén [HBsAg] pozitív) vagy hepatitis C fertőzés a kórtörténetében.

8. A kórelőzményben szívinfarktus, szív angioplasztika vagy stentelés, instabil angina vagy más klinikailag jelentős szívbetegség a felvételt követő 12 hónapon belül, vagy szív pitvari vagy szívkamrai limfóma érintett.

9. Stabil antikoaguláns kezeléssel nem kezelt vénás trombózis vagy embólia.

10. Minden olyan egészségügyi állapot, amely a megbízó megítélése szerint valószínűleg befolyásolja a vizsgálati kezelés biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.

11. Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.

12. Terhesség (a szérum terhességi tesztet a beiratkozáskor fogamzóképes korú nők esetében kell elvégezni, és 72 órával a limfodepletio kemoterápiás kezelés előtt meg kell ismételni); a műtéti sterilizáción átesett, vagy legalább 2 éve posztmenopauzában lévő nők nem tekinthetők fogamzóképesnek.

13. Szoptatás. 14. A vizsgáló megítélése szerint az alany nem valószínű, hogy elvégzi az összes protokollban előírt tanulmányi látogatást vagy eljárást, beleértve a nyomon követési látogatásokat is, vagy nem tesz eleget a részvételhez szükséges tanulmányi követelményeknek.

15. Nem állhat fenn elsődleges immunhiány, vagy nem áll fenn olyan autoimmun betegség (pl. Crohn-betegség, reumás ízületi gyulladás, szisztémás lupus), amely végszervi sérülést okoz, vagy szisztémás immunszuppressziót/szisztémás betegséget módosító szereket igényel az elmúlt 2 évben.

16. Nem hajlandó részt venni a hosszú távú követési protokollban, amely akkor szükséges, ha a CU-AMC-ban CAR T sejt terápiát adnak (#20-0188).