Foreløbig sikkerhed og tolerabilitet af CD19x22 CAR T-celler hos unge og voksne R/R B-NHL-patienter

Inklusionskriterier:

1. Alder: ≥ 16 år uden øvre aldersgrænse. (BEMÆRK: de første tre forsøgspersoner i dette forsøg skal være ≥ 18 år gamle.)

2. Histologisk bekræftet aggressiv B-celle NHL, herunder følgende typer defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2008:

   1. Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) ikke andet specificeret; T-celle/histiocyt-rigt stort B-cellet lymfom; DLBCL forbundet med kronisk inflammation; Epstein Barr Virus (EBV)+ DLBCL hos ældre; ELLER
   2. Primært mediastinalt (thymus) stort B-cellet lymfom; ELLER
   3. Transformation til DLBCL vil også blive inkluderet.
   4. Forsøgspersoner må ikke have tegn eller symptomer på CNS-sygdom eller påviselige tegn på CNS-sygdom på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) ved screening; forsøgspersoner, der tidligere er blevet behandlet for CNS-sygdom, men som ikke har tegn på sygdom ved screening, er kvalificerede.
3. Forsøgspersonerne skal have udviklet sig, haft stabil sygdom eller recidiveret efter to behandlingslinjer, herunder et antracyclin og et anti-CD20 monoklonalt antistof.
4. Skal have evaluerbar eller målbar sygdom i henhold til de reviderede International Working Group (IWG) responskriterier for malignt lymfom; 26 læsioner, der tidligere er blevet bestrålet, vil kun blive betragtet som målbare, hvis progression er blevet dokumenteret efter afslutning af strålebehandling.
5. Personer, der har gennemgået autolog stamcelletransplantation (SCT) med sygdomsprogression eller tilbagefald er kvalificerede.

6. Emner, der har gennemgået allogen SCT, vil være kvalificerede, hvis ud over at opfylde andre berettigelseskriterier er:

   1. Mindst 100 dage efter transplantationen,
   2. Har ikke graft versus host sygdom (GVHD)
7. Der skal være gået mindst 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, siden enhver tidligere systemisk behandling (inklusive strålebehandling) på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen planlægges for leukaferese, undtagen for systemisk hæmmende/stimulerende immunkontrolpunktsbehandling, som kræver 5 halveringstider.
8. Der skal være gået mindst 7 dage siden enhver tidligere steroidbrug (dexamethason eller prednison) før aferese. Fysiologiske erstatningsdoser er tilladte uden udvaskningsperiode. Topiske eller inhalerede steroider til lokaliseret GVHD er tilladt.
9. CD3-tal i perifert blod skal være >0,15 x 10^6 celler/mL inden for 14 dage før fortsættelse med aferese.
10. Toksiciteter fra tidligere behandling skal være stabile og genfindes til ≤ grad 1 (bortset fra klinisk ikke-signifikante toksiciteter såsom alopeci).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 eller Karnofsky ≥ 80 %.

12. Tilstrækkelig organfunktion som defineret ved:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 750/μL.
    2. Blodpladeantal ≥ 50.000/μL.
    3. Nyre: Kreatinin ≤ 2 mg/dL ELLER kreatininclearance (som estimeret ved Cockcroft Gault-ligning) ≥ 60 mL/min.
    4. Lever: Serum alanin aminotransferase (ALT)/aspartat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 øvre normalgrænse (ULN).
    5. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, undtagen hos personer med Gilberts syndrom, hvor et bilirubin <3,0 vil være acceptabelt.
    6. Hjerte: Ejektionsfraktion ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiel effusion bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO) og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) fund.
    7. Pulmonal: Ingen klinisk signifikant pleural effusion.

1. Baseline iltmætning > 92 % på rumluft og; 2. Lungefunktionstest: Diffus lungernes kapacitet for kulilte (DLCO), forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) og forceret vitalkapacitet (FVC) er alle ≥50 % af forudsagt af spirometri efter korrektion for hæmoglobin.

13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder).

14. Forsøgspersoner, der kan fødes eller fødes, skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire (4) måneder efter at have modtaget den forberedende kur; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest.

15. Skal kunne give informeret samtykke; forsøgspersoner, der ikke er i stand til at give informeret samtykke, vil ikke være berettiget til denne undersøgelse.

16. Kunne give samtykke til langsigtet opfølgningsprotokol (#20-0188).

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, er ikke kvalificerede til at deltage i undersøgelsen.

1. Alder < 16 år.
2. Tidligere CAR T-terapi (kun fase 1).
3. Tegn eller symptomer på aktiv CNS-sygdom eller påviselige tegn på CNS-sygdom på MR på screeningstidspunktet. Forsøgspersoner, der tidligere er blevet behandlet for CNS-sygdom, men som ikke har tegn på sygdom ved screening, er kvalificerede.
4. Anamnese med anden malignitet end non-melanom hudkræft eller carcinom in situ (f.eks. livmoderhals, blære, bryst), medmindre sygdomsfri i mindst 3 år.
5. Ukontrolleret svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der kræver antimikrobielle midler til behandling; simpel urinvejsinfektion (UTI) og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling.
6. Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positivt) eller hepatitis C.

8. Anamnese med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder efter tilmelding eller har involveret hjerteatriel eller hjerteventrikulær lymfom.

9. Venøs trombose eller emboli håndteres ikke på et stabilt antikoagulationsregime.

10. Enhver medicinsk tilstand, som efter sponsorens vurdering sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerheden eller effektiviteten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

11. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et hvilket som helst af midlerne anvendt i denne undersøgelse.

12. Graviditet (serumgraviditetstest skal indhentes på tidspunktet for indskrivning for kvinder i den fødedygtige alder og skal gentages 72 timer før lymfodepleterende kemoterapibehandling); kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation, eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder.

13. Ammende. 14. Efter investigatorens vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonen gennemfører alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgningsbesøg, eller overholder undersøgelseskravene for deltagelse.

15. Må ikke have primær immundefekt eller historie med autoimmun sygdom (f.eks. Crohns sygdom, leddegigt, systemisk lupus), der resulterer i endorganskade eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år.

16. Uvillig til at deltage i langsigtet opfølgningsprotokol, der er påkrævet, hvis CAR T-celleterapi administreres på CU-AMC (#20-0188).