Wstępne bezpieczeństwo i tolerancja limfocytów CAR T CD19x22 u młodzieży i dorosłych pacjentów z R/R B-NHL

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek: ≥ 16 lat bez górnej granicy wieku. (UWAGA: pierwsi trzej uczestnicy tego badania muszą mieć ukończone 18 lat).

2. Potwierdzony histologicznie agresywny NHL z komórek B, w tym następujące typy zdefiniowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) 2008:

   1. Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) nie określony inaczej; chłoniak z dużych limfocytów B bogaty w limfocyty T/histiocyty; DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym; Wirus Epsteina-Barra (EBV)+ DLBCL osób starszych; LUB
   2. Pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia (grasicy); LUB
   3. Uwzględniona zostanie również transformacja do DLBCL.
   4. Uczestnicy nie mogą wykazywać oznak ani objawów choroby OUN ani wykrywalnych dowodów choroby OUN w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) podczas badania przesiewowego; kwalifikują się osoby, które były wcześniej leczone z powodu choroby OUN, ale nie mają dowodów na chorobę podczas badań przesiewowych.
3. Pacjenci musieli mieć progresję, stabilną chorobę lub nawrót po dwóch liniach terapii obejmujących antracyklinę i przeciwciało monoklonalne anty-CD20.
4. Musi mieć chorobę dającą się ocenić lub zmierzyć zgodnie z poprawionymi kryteriami odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) dla chłoniaków złośliwych;26 zmiany, które zostały wcześniej napromieniowane, zostaną uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy udokumentowana zostanie progresja po zakończeniu radioterapii.
5. Kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli autologiczny przeszczep komórek macierzystych (SCT) z progresją lub nawrotem choroby.

6. Pacjenci, którzy przeszli allogeniczną SCT, będą kwalifikować się, jeśli oprócz spełnienia innych kryteriów kwalifikacyjnych:

   1. Co najmniej 100 dni po przeszczepie,
   2. Nie chorować na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
7. Co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, musi upłynąć od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej (w tym radioterapii) w czasie, gdy u pacjenta planowana jest leukafereza, z wyjątkiem ogólnoustrojowej immunologicznej terapii hamującej/stymulującej, która wymaga 5 okresy półtrwania.
8. Przed aferezą musi upłynąć co najmniej 7 dni od jakiegokolwiek wcześniejszego zastosowania sterydów (deksametazonu lub prednizonu). Fizjologiczne dawki zastępcze są dopuszczalne bez okresu wypłukiwania. Dopuszczalne są miejscowe lub wziewne steroidy w miejscowej GVHD.
9. Liczba komórek CD3 we krwi obwodowej musi być >0,15 x 10^6 komórek/ml w ciągu 14 dni przed przystąpieniem do aferezy.
10. Toksyczność z wcześniejszej terapii musi być stabilna i ustępować do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem toksyczności nieistotnej klinicznie, takiej jak łysienie).
11. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 lub Karnofsky ≥ 80%.

12. Odpowiednia funkcja narządów określona przez:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 750/μl.
    2. Liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl.
    3. Nerki: kreatynina ≤ 2 mg/dl LUB klirens kreatyniny (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min.
    4. Wątroba: Aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy ≤ 2,5 górna granica normy (GGN).
    5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których dopuszczalne jest stężenie bilirubiny <3,0.
    6. Serce: Frakcja wyrzutowa ≥ 45%, brak fizjologicznie istotnego wysięku w osierdziu, co stwierdzono w badaniu echokardiograficznym (ECHO), oraz brak istotnych klinicznie zmian w elektrokardiogramie (EKG).
    7. Płuc: Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego.

1. Wyjściowe nasycenie tlenem > 92% w powietrzu pokojowym oraz; 2. Test czynnościowy płuc: Rozproszona pojemność płuc dla tlenku węgla (DLCO), natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy (FEV1) i natężona pojemność życiowa (FVC) są ≥50% wartości przewidywanej przez spirometrię po uwzględnieniu hemoglobiny.

13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które są po menopauzie od co najmniej 2 lat, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę).

14. Osoby mogące zajść w ciążę lub zostać ojcem muszą być chętne do stosowania antykoncepcji od momentu włączenia do tego badania i przez cztery (4) miesiące po otrzymaniu schematu przygotowawczego; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego.

15. Musi być w stanie wyrazić świadomą zgodę; osoby niezdolne do wyrażenia świadomej zgody nie będą kwalifikować się do tego badania.

16. Być w stanie wyrazić zgodę na długoterminowy protokół kontrolny (#20-0188).

Kryteria wyłączenia:

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie kwalifikują się do udziału w badaniu.

1. Wiek < 16 lat.
2. Wcześniejsza terapia CAR T (tylko faza 1).
3. Oznaki lub objawy aktywnej choroby OUN lub wykrywalne objawy choroby OUN w MRI w czasie badania przesiewowego. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu choroby OUN, ale nie wykazali choroby podczas badania przesiewowego, kwalifikują się.
4. Historia nowotworu innego niż nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi), chyba że choroba jest wolna od co najmniej 3 lat.
5. Niekontrolowana infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna wymagająca leczenia przeciwdrobnoustrojowego; proste zakażenie dróg moczowych (ZUM) i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła są dopuszczalne, jeśli odpowiadają na aktywne leczenie.
6. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] dodatni) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C.

8. Przebyty zawał mięśnia sercowego, angioplastyka lub stentowanie serca, niestabilna dusznica bolesna lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania lub chłoniak przedsionkowy lub komorowy serca.

9. Zakrzepica żylna lub zatorowość żylna nieleczona stabilnym schematem leczenia przeciwkrzepliwego.

10. Każdy stan chorobowy, który w ocenie sponsora może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leku.

11. Wystąpienie ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.

12. Ciąża (test ciążowy z surowicy należy wykonać w momencie rejestracji kobiet w wieku rozrodczym i powtórzyć 72 godziny przed schematem chemioterapii limfodeplecyjnej); kobiety, które przeszły chirurgiczną sterylizację lub które były po menopauzie przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę.

13. Laktacja. 14. W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył wszystkie wizyty studyjne lub procedury wymagane w protokole, w tym wizyty kontrolne, lub spełnił wymagania dotyczące udziału w badaniu.

15. W ciągu ostatnich 2 lat nie może mieć pierwotnego niedoboru odporności ani choroby autoimmunologicznej (np. choroby Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia układowego) prowadzącej do uszkodzenia narządów końcowych lub wymagającej ogólnoustrojowej immunosupresji/środków modyfikujących chorobę ogólnoustrojową.

16. Niechęć do udziału w długoterminowym protokole obserwacji, który jest wymagany, jeśli terapia komórkami T CAR jest podawana w CU-AMC (nr 20-0188).