Vorläufige Sicherheit und Verträglichkeit von CD19x22-CAR-T-Zellen bei jugendlichen und erwachsenen R/R-B-NHL-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Alter: ≥ 16 Jahre ohne obere Altersgrenze. (HINWEIS: Die ersten drei Probanden in dieser Studie müssen ≥ 18 Jahre alt sein.)

2. Histologisch bestätigtes aggressives B-Zell-NHL, einschließlich der folgenden von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2008 definierten Typen:

   1. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) nicht anders angegeben; T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom; DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung; Epstein-Barr-Virus (EBV)+ DLBCL bei älteren Menschen; ODER
   2. Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom; ODER
   3. Die Transformation zu DLBCL wird ebenfalls enthalten sein.
   4. Die Probanden dürfen beim Screening keine Anzeichen oder Symptome einer ZNS-Erkrankung oder nachweisbare Anzeichen einer ZNS-Erkrankung in der Magnetresonanztomographie (MRT) aufweisen; Probanden, die zuvor wegen ZNS-Erkrankungen behandelt wurden, aber beim Screening keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen, sind teilnahmeberechtigt.
3. Die Probanden müssen nach zwei Therapielinien, einschließlich eines Anthracyclins und eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers, fortgeschritten sein, eine stabile Krankheit gehabt haben oder wieder aufgetreten sein.
4. Muss gemäß den überarbeiteten Ansprechkriterien der International Working Group (IWG) für malignes Lymphom eine auswertbare oder messbare Erkrankung aufweisen;26 Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie eine Progression dokumentiert wurde.
5. Probanden, die sich einer autologen Stammzelltransplantation (SCT) mit Krankheitsprogression oder Rückfall unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt.

6. Probanden, die sich einer allogenen SCT unterzogen haben, sind förderfähig, wenn sie zusätzlich zur Erfüllung anderer Eignungskriterien:

   1. Mindestens 100 Tage nach der Transplantation,
   2. Keine Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) haben
7. Mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie (einschließlich Strahlentherapie) zum Zeitpunkt der geplanten Leukapherese vergangen sein, mit Ausnahme der systemischen hemmenden/stimulierenden Immun-Checkpoint-Therapie, die 5 erfordert Halbwertszeiten.
8. Seit der vorherigen Anwendung von Steroiden (Dexamethason oder Prednison) vor der Apherese müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Physiologische Ersatzdosen sind ohne Auswaschphase zulässig. Topische oder inhalative Steroide für lokalisierte GVHD sind zulässig.
9. Die CD3-Zahl im peripheren Blut muss > 0,15 sein x 10^6 Zellen/ml innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Apherese.
10. Toxizitäten aus der vorherigen Therapie müssen stabil sein und sich auf ≤ Grad 1 erholt haben (mit Ausnahme von klinisch nicht signifikanten Toxizitäten wie Alopezie).
11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 oder Karnofsky ≥ 80 %.

12. Angemessene Organfunktion im Sinne von:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750/μl.
    2. Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl.
    3. Nieren: Kreatinin ≤ 2 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance (geschätzt nach Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 60 ml/min.
    4. Leber: Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 der oberen Normgrenze (ULN).
    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom, bei denen ein Bilirubin < 3,0 akzeptabel ist.
    6. Herz: Ejektionsfraktion ≥ 45 %, kein Hinweis auf einen physiologisch signifikanten Perikarderguss, bestimmt durch ein Echokardiogramm (ECHO), und keine klinisch signifikanten Elektrokardiogramm (EKG)-Befunde.
    7. Lungen: Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss.

1. Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % in der Raumluft und; 2. Lungenfunktionstest: Die diffuse Kapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), das forcierte Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) und die forcierte Vitalkapazität (FVC) sind alle ≥50 % der durch Spirometrie vorhergesagten nach Hämoglobinkorrektur.

13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig).

14. Probanden mit gebärfähigem oder zeugungsfähigem Potenzial müssen bereit sein, Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Einschreibung in diese Studie und für vier (4) Monate nach Erhalt des präparativen Regimes zu praktizieren; Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben.

15. Muss in der Lage sein, eine informierte Zustimmung zu geben; Probanden, die nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben, sind für diese Studie nicht geeignet.

16. In der Lage sein, dem Langzeit-Follow-up-Protokoll (#20-0188) zuzustimmen.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.

1. Alter < 16 Jahre.
2. Vorherige CAR-T-Therapie (nur Phase 1).
3. Anzeichen oder Symptome einer aktiven ZNS-Erkrankung oder nachweisbare Anzeichen einer ZNS-Erkrankung im MRT zum Zeitpunkt des Screenings. Probanden, die zuvor wegen ZNS-Erkrankungen behandelt wurden, aber beim Screening keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen, sind teilnahmeberechtigt.
4. Andere maligne Erkrankungen als Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust), es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei.
5. Unkontrollierte Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die antimikrobielle Mittel zur Behandlung erfordern; Einfache Harnwegsinfektionen (HWI) und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.
6. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-positiv) oder Hepatitis C.

8. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabiler Angina oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung oder Beteiligung eines kardialen atrialen oder kardialen ventrikulären Lymphoms.

9. Venöse Thrombose oder Embolie, die nicht mit einem stabilen Antikoagulationsschema behandelt wird.

10. Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Sponsors wahrscheinlich die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt.

11. Geschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.

12. Schwangerschaft (Serum-Schwangerschaftstest muss zum Zeitpunkt der Einschreibung für Frauen im gebärfähigen Alter erhalten und 72 Stunden vor dem Chemotherapie-Schema zur Lymphdrainage wiederholt werden); Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig.

13. Laktation. 14. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt.

15. Möglicherweise keine primäre Immunschwäche oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die zu einer Endorganverletzung führt oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Immunsuppression / systemische krankheitsmodifizierende Mittel erfordert.

16. Nicht bereit, am Langzeit-Follow-up-Protokoll teilzunehmen, das erforderlich ist, wenn die CAR-T-Zelltherapie am CU-AMC (#20-0188) verabreicht wird.