Innocuité et tolérance préliminaires des lymphocytes T CD19x22 CAR chez les patients adolescents et adultes atteints de LNH-B R/R

Critère d'intégration:

1. Âge : ≥ 16 ans sans limite d'âge supérieure. (REMARQUE : les trois premiers sujets de cet essai doivent être âgés de ≥ 18 ans.)

2. LNH agressif à cellules B confirmé histologiquement, y compris les types suivants définis par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2008 :

   1. Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) non spécifié ; lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T/histiocytes ; DLBCL associé à une inflammation chronique ; Epstein Barr Virus (EBV)+ DLBCL des personnes âgées ; OU
   2. Lymphome primitif médiastinal (thymique) à grandes cellules B ; OU
   3. La transformation en DLBCL sera également incluse.
   4. Les sujets ne doivent pas présenter de signes ou de symptômes de maladie du SNC ni de preuve détectable de maladie du SNC à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) lors du dépistage ; les sujets qui ont déjà été traités pour une maladie du SNC, mais qui ne présentent aucun signe de maladie lors du dépistage sont éligibles.
3. Les sujets doivent avoir progressé, avoir eu une maladie stable ou avoir récidivé après deux lignes de thérapies comprenant une anthracycline et un anticorps monoclonal anti-CD20.
4. Doit avoir une maladie évaluable ou mesurable selon les critères de réponse révisés du groupe de travail international (IWG) pour le lymphome malin 26 ; les lésions qui ont été précédemment irradiées ne seront considérées comme mesurables que si la progression a été documentée après la fin de la radiothérapie.
5. Les sujets qui ont subi une greffe autologue de cellules souches (SCT) avec progression de la maladie ou rechute sont éligibles.

6. Les sujets qui ont subi une SCT allogénique seront éligibles si, en plus de répondre à d'autres critères d'éligibilité, sont :

   1. Au moins 100 jours après la greffe,
   2. Ne pas avoir de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)
7. Au moins 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, doivent s'être écoulées depuis toute thérapie systémique antérieure (y compris la radiothérapie) au moment où le sujet est prévu pour la leucaphérèse, à l'exception de la thérapie par point de contrôle immunitaire inhibiteur/stimulateur systémique, qui nécessite 5 demi-vies.
8. Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis toute utilisation antérieure de stéroïdes (dexaméthasone ou prednisone) avant l'aphérèse. Les doses de remplacement physiologiques sont autorisées sans période de sevrage. Les stéroïdes topiques ou inhalés pour la GVHD localisée sont autorisés.
9. Le nombre de CD3 dans le sang périphérique doit être > 0,15 x 10^6 cellules/mL dans les 14 jours précédant l'aphérèse.
10. Les toxicités d'un traitement antérieur doivent être stables et récupérées à un grade ≤ 1 (à l'exception des toxicités cliniquement non significatives telles que l'alopécie).
11. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, ou Karnofsky ≥ 80 %.

12. Fonction organique adéquate telle que définie par :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 750/μL.
    2. Numération plaquettaire ≥ 50 000/μL.
    3. Rénal : Créatinine ≤ 2 mg/dL OU clairance de la créatinine (telle qu'estimée par l'équation de Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min.
    4. Hépatique : alanine aminotransférase sérique (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 limite supérieure de la normale (LSN).
    5. Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert où une bilirubine < 3,0 sera acceptable.
    6. Cardiaque : Fraction d'éjection ≥ 45 %, aucun signe d'épanchement péricardique physiologiquement significatif tel que déterminé par un échocardiogramme (ECHO) et aucun résultat d'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatif.
    7. Pulmonaire : Pas d'épanchement pleural cliniquement significatif.

1. Saturation en oxygène de base > 92 % dans l'air ambiant et ; 2. Test de la fonction pulmonaire : la capacité diffuse des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO), le volume expiratoire maximal en une seconde (FEV1) et la capacité vitale forcée (FVC) sont tous ≥ 50 % de ceux prédits par la spirométrie après correction pour l'hémoglobine.

13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer).

14. Les sujets en âge de procréer ou de devenir père doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre (4) mois après avoir reçu le régime préparatoire ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif.

15. Doit être en mesure de donner un consentement éclairé ; les sujets incapables de donner un consentement éclairé ne seront pas éligibles pour cette étude.

16. Pouvoir consentir au protocole de suivi à long terme (#20-0188).

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude.

1. Âge < 16 ans.
2. Traitement CAR T antérieur (Phase 1 uniquement).
3. Signes ou symptômes d'une maladie active du SNC ou signes détectables d'une maladie du SNC à l'IRM au moment du dépistage. Les sujets qui ont déjà été traités pour une maladie du SNC, mais qui ne présentent aucun signe de maladie lors du dépistage sont éligibles.
4. Antécédents de malignité autre que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ (par exemple, col de l'utérus, vessie, sein) à moins que la maladie n'ait pas été indemne depuis au moins 3 ans.
5. Infection fongique, bactérienne, virale ou autre non maîtrisée nécessitant des antimicrobiens pour la prise en charge ; les infections urinaires simples (IVU) et les pharyngites bactériennes non compliquées sont autorisées si elles répondent au traitement actif.
6. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] positif) ou l'hépatite C.

8. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose d'un stent, d'angor instable ou d'une autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription ou atteinte d'un lymphome auriculaire ou ventriculaire cardiaque.

9. Thrombose ou embolie veineuse non prise en charge par un régime stable d'anticoagulation.

10. Toute condition médicale qui, de l'avis du promoteur, est susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du traitement à l'étude.

11. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.

12. Grossesse (le test de grossesse sérique doit être obtenu au moment de l'inscription pour les femmes en âge de procréer et à répéter 72 heures avant le régime de chimiothérapie lymphodéplétive); les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer.

13. En lactation. 14. De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le sujet effectue toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou se conforme aux exigences de participation à l'étude.

15. Peut ne pas avoir d'immunodéficience primaire ou d'antécédents de maladie auto-immune (par exemple, la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus disséminé) entraînant une lésion des organes cibles ou nécessitant une immunosuppression systémique / des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années.

16. Refus de participer au protocole de suivi à long terme requis si la thérapie cellulaire CAR T est administrée au CU-AMC (#20-0188).