Seguridad preliminar y tolerabilidad de las células T CD19x22 CAR en pacientes adolescentes y adultos R/R B-NHL

Criterios de inclusión:

1. Edad: ≥ 16 años sin límite máximo de edad. (NOTA: los tres primeros sujetos de este ensayo deben tener ≥ 18 años).

2. LNH agresivo de células B confirmado histológicamente, incluidos los siguientes tipos definidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2008:

   1. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no especificado de otra manera; linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos; DLBCL asociado con inflamación crónica; Virus Epstein Barr (EBV)+ DLBCL del anciano; O
   2. Linfoma primario de células B grandes del mediastino (tímico); O
   3. También se incluirá la transformación a DLBCL.
   4. Los sujetos no deben tener signos o síntomas de enfermedad del SNC o evidencia detectable de enfermedad del SNC en imágenes de resonancia magnética (IRM) en la selección; los sujetos que han sido tratados previamente por enfermedad del SNC, pero que no tienen evidencia de enfermedad en la selección, son elegibles.
3. Los sujetos debían haber progresado, tenido una enfermedad estable o recurrido después de dos líneas de terapias, incluida una antraciclina y un anticuerpo monoclonal anti-CD20.
4. Debe tener una enfermedad evaluable o medible de acuerdo con los Criterios de respuesta revisados ​​del Grupo de trabajo internacional (IWG) para el linfoma maligno;26 las lesiones que se han irradiado previamente se considerarán medibles solo si se ha documentado la progresión después de completar la radioterapia.
5. Los sujetos que se han sometido a un trasplante autólogo de células madre (SCT) con progresión de la enfermedad o recaída son elegibles.

6. Los sujetos que se hayan sometido a un SCT alogénico serán elegibles si, además de cumplir con otros criterios de elegibilidad, son:

   1. Al menos 100 días después del trasplante,
   2. No tener enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
7. Deben haber transcurrido al menos 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde cualquier terapia sistémica anterior (incluida la radioterapia) en el momento en que se planea la leucoféresis en el sujeto, excepto para la terapia de punto de control inmunitario inhibidor/estimulador sistémico, que requiere 5 vidas medias.
8. Deben haber transcurrido al menos 7 días desde cualquier uso previo de esteroides (dexametasona o prednisona) antes de la aféresis. Se permiten dosis de reemplazo fisiológico sin período de lavado. Los esteroides tópicos o inhalados para la GVHD localizada están permitidos.
9. El recuento de CD3 en sangre periférica debe ser > 0,15 x 10^6 células/mL dentro de los 14 días previos a proceder con la aféresis.
10. Las toxicidades de la terapia anterior deben ser estables y recuperarse a ≤ grado 1 (excepto las toxicidades clínicamente no significativas, como la alopecia).
11. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1, o Karnofsky ≥ 80%.

12. Función adecuada del órgano definida por:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 750/μL.
    2. Recuento de plaquetas ≥ 50.000/ μL.
    3. Renal: Creatinina ≤ 2 mg/dL O aclaramiento de creatinina (estimado por la ecuación de Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min.
    4. Hepático: alanina aminotransferasa sérica (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 límite superior normal (LSN).
    5. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert donde una bilirrubina <3,0 será aceptable.
    6. Cardíaco: fracción de eyección ≥ 45%, sin evidencia de derrame pericárdico fisiológicamente significativo según lo determinado por un ecocardiograma (ECHO) y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG).
    7. Pulmonar: sin derrame pleural clínicamente significativo.

1. Saturación de oxígeno de referencia > 92 % en aire ambiente y; 2. Prueba de función pulmonar: la capacidad difusa de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO), el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y la capacidad vital forzada (FVC) son todos ≥50 % de lo previsto por la espirometría después de corregir la hemoglobina.

13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil).

14. Los sujetos en edad fértil o paterna deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro (4) meses después de recibir el régimen preparatorio; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa.

15. Debe poder dar su consentimiento informado; los sujetos que no puedan dar su consentimiento informado no serán elegibles para este estudio.

16. Ser capaz de dar su consentimiento para el protocolo de seguimiento a largo plazo (#20-0188).

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio.

1. Edad < 16 años.
2. Terapia CAR T previa (solo Fase 1).
3. Signos o síntomas de enfermedad activa del SNC o evidencia detectable de enfermedad del SNC en la resonancia magnética en el momento de la selección. Los sujetos que han sido tratados previamente por enfermedad del SNC, pero que no tienen evidencia de enfermedad en la selección, son elegibles.
4. Historial de malignidad que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. ej., cuello uterino, vejiga, mama), a menos que haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años.
5. Infecciones fúngicas, bacterianas, virales o de otro tipo no controladas que requieran antimicrobianos para su manejo; la infección del tracto urinario (ITU) simple y la faringitis bacteriana no complicada están permitidas si responden al tratamiento activo.
6. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo) o hepatitis C.

8. Historial de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción o compromiso de linfoma auricular cardíaco o ventricular cardíaco.

9. Trombosis venosa o embolia no controlada con un régimen estable de anticoagulación.

10. Cualquier condición médica que, a juicio del patrocinador, pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.

11. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.

12. Embarazo (se debe obtener una prueba de embarazo en suero en el momento de la inscripción para las mujeres en edad fértil y repetirse 72 horas antes del régimen de quimioterapia de reducción de linfocitos); las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil.

13. Lactancia. 14 A juicio del investigador, es poco probable que el sujeto complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o que cumpla con los requisitos del estudio para participar.

15. No puede tener inmunodeficiencia primaria o antecedentes de enfermedades autoinmunes (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que resulten en lesiones de órganos diana o que requieran inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de enfermedades sistémicas en los últimos 2 años.

16. No está dispuesto a participar en el protocolo de seguimiento a largo plazo que se requiere si se administra la terapia de células T con CAR en CU-AMC (#20-0188).