Voorlopige veiligheid en verdraagbaarheid van CD19x22 CAR T-cellen bij adolescente en volwassen R/R B-NHL-patiënten

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd: ≥ 16 jaar zonder leeftijdsgrens. (OPMERKING: de eerste drie proefpersonen in dit onderzoek moeten ≥ 18 jaar oud zijn.)

2. Histologisch bevestigde agressieve B-cel NHL waaronder de volgende typen gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2008:

   1. Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) niet anders gespecificeerd; T-cel/histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom; DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking; Epstein Barr Virus (EBV)+ DLBCL bij ouderen; OF
   2. Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom; OF
   3. Transformatie naar DLBCL zal ook worden opgenomen.
   4. Proefpersonen mogen bij screening geen tekenen of symptomen van CZS-ziekte of detecteerbaar bewijs van CZS-ziekte op magnetische resonantie beeldvorming (MRI) hebben; proefpersonen die eerder zijn behandeld voor CZS-ziekte, maar geen bewijs van ziekte hebben bij screening, komen in aanmerking.
3. Proefpersonen moeten progressie hebben vertoond, een stabiele ziekte hebben gehad of zijn teruggekeerd na twee therapielijnen, waaronder een anthracycline en een anti-CD20 monoklonaal antilichaam.
4. Moet evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens de herziene International Working Group (IWG) Response Criteria for Maligne Lymphoma;26 laesies die eerder zijn bestraald, worden alleen als meetbaar beschouwd als progressie is gedocumenteerd na voltooiing van radiotherapie.
5. Personen die een autologe stamceltransplantatie (SCT) hebben ondergaan met ziekteprogressie of terugval komen in aanmerking.

6. Proefpersonen die allogene SCT hebben ondergaan, komen in aanmerking als ze, naast het voldoen aan andere geschiktheidscriteria:

   1. Ten minste 100 dagen na transplantatie,
   2. Heb geen graft-versus-host-ziekte (GVHD)
7. Ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden, welke korter is, moeten zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie (inclusief radiotherapie) op het moment dat bij de proefpersoon leukaferese wordt gepland, met uitzondering van systemische remmende/stimulerende immuuncontrolepunttherapie, waarvoor 5 halfwaardetijden.
8. Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds elk eerder gebruik van steroïden (dexamethason of prednison) voorafgaand aan de aferese. Fysiologische vervangingsdoses zijn toegestaan ​​zonder uitwasperiode. Topische of geïnhaleerde steroïden voor gelokaliseerde GVHD zijn toegestaan.
9. CD3-telling in perifeer bloed moet >0,15 zijn x 10^6 cellen/ml binnen 14 dagen voorafgaand aan de aferese.
10. Toxiciteiten van eerdere therapie moeten stabiel zijn en hersteld tot ≤ graad 1 (behalve voor klinisch niet-significante toxiciteiten zoals alopecia).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1, of Karnofsky ≥ 80%.

12. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 750/μL.
    2. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/μL.
    3. Nier: Creatinine ≤ 2 mg/dL OF creatinineklaring (zoals geschat met de Cockcroft Gault-vergelijking) ≥ 60 ml/min.
    4. Lever: Serum alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 bovengrens van normaal (ULN).
    5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert, waar een bilirubine < 3,0 acceptabel is.
    6. Hart: ejectiefractie ≥ 45%, geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram (ECHO), en geen klinisch significante elektrocardiogram (ECG) bevindingen.
    7. Pulmonair: geen klinisch significante pleurale effusie.

1. Basislijn zuurstofverzadiging > 92% op kamerlucht en; 2. Longfunctietest: Diffuse capaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO), geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) en geforceerde vitale capaciteit (FVC) zijn allemaal ≥50% van voorspeld door spirometrie na correctie voor hemoglobine.

13. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden).

14. Proefpersonen die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn om anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende vier (4) maanden na ontvangst van het voorbereidende regime; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben.

15. Moet geïnformeerde toestemming kunnen geven; proefpersonen die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.

16. In staat zijn om in te stemmen met het follow-up protocol voor de lange termijn (#20-0188).

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

1. Leeftijd < 16 jaar.
2. Eerdere CAR T-therapie (alleen fase 1).
3. Tekenen of symptomen van actieve CZS-ziekte of detecteerbaar bewijs van CZS-ziekte op MRI op het moment van screening. Proefpersonen die eerder zijn behandeld voor CZS-ziekte, maar bij de screening geen bewijs van ziekte hebben, komen in aanmerking.
4. Voorgeschiedenis van andere maligniteit dan niet-melanoom huidkanker of carcinoma in situ (b.v. baarmoederhals, blaas, borst), tenzij ziektevrij gedurende ten minste 3 jaar.
5. Ongecontroleerde schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die antimicrobiële middelen vereist voor behandeling; eenvoudige urineweginfectie (UTI) en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op actieve behandeling.
6. Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] positief) of hepatitis C.

8. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stenting, instabiele angina pectoris of andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving of betrokkenheid van cardiaal atrium- of cardiaal ventriculair lymfoom.

9. Veneuze trombose of embolie kan niet worden behandeld met een stabiel regime van antistolling.

10. Elke medische aandoening die naar het oordeel van de sponsor waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de studiebehandeling verstoort.

11. Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.

12. Zwangerschap (serumzwangerschapstest moet worden verkregen op het moment van inschrijving voor vrouwen die zwanger kunnen worden en moet 72 uur voorafgaand aan de lymfodepletiechemotherapie worden herhaald); vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vruchtbaar.

13. Borstvoeding geven. 14. Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle in het protocol vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures zal voltooien, inclusief vervolgbezoeken, of zal voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.

15. Heeft mogelijk geen primaire immunodeficiëntie of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) die in de afgelopen 2 jaar heeft geleid tot letsel aan eindorganen of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig zijn.

16. Niet bereid om deel te nemen aan het follow-upprotocol voor de lange termijn dat vereist is als CAR-T-celtherapie wordt toegediend op CU-AMC (#20-0188).