Segurança e tolerabilidade preliminares de células T CAR CD19x22 em pacientes adolescentes e adultos R/R B-NHL

Critério de inclusão:

1. Idade: ≥ 16 anos sem limite máximo de idade. (OBSERVAÇÃO: os três primeiros participantes deste estudo devem ter ≥ 18 anos de idade.)

2. LNH agressivo de células B histologicamente confirmado, incluindo os seguintes tipos definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) 2008:

   1. Linfoma Difuso de Grandes Células B (DLBCL) não especificado de outra forma; linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos; DLBCL associado a inflamação crônica; Vírus Epstein Barr (EBV)+ DLBCL de idosos; OU
   2. Linfoma primário de grandes células B do mediastino (tímico); OU
   3. A transformação para DLBCL também será incluída.
   4. Os indivíduos não devem apresentar sinais ou sintomas de doença do SNC ou evidência detectável de doença do SNC na ressonância magnética (MRI) na triagem; indivíduos que foram previamente tratados para doença do SNC, mas não têm evidência de doença na triagem são elegíveis.
3. Os indivíduos devem ter progredido, ter doença estável ou recorrer após duas linhas de terapias, incluindo uma antraciclina e um anticorpo monoclonal anti-CD20.
4. Deve ter doença avaliável ou mensurável de acordo com os Critérios de Resposta do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) revisados ​​para Linfoma Maligno;26 lesões que foram previamente irradiadas serão consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão tiver sido documentada após a conclusão da radioterapia.
5. Indivíduos que foram submetidos a transplante autólogo de células-tronco (SCT) com progressão ou recidiva da doença são elegíveis.

6. Indivíduos que foram submetidos a SCT alogênico serão elegíveis se, além de atender a outros critérios de elegibilidade, forem:

   1. Pelo menos 100 dias após o transplante,
   2. Não tem doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
7. Pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior (incluindo radioterapia) no momento em que o sujeito está planejado para leucaférese, exceto para terapia imunológica inibitória/estimulatória sistêmica, que requer 5 meias-vidas.
8. Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde qualquer uso anterior de esteroides (dexametasona ou prednisona) antes da aférese. Doses de reposição fisiológicas são permitidas sem período de washout. Esteróides tópicos ou inalados para GVHD localizada são permitidos.
9. A contagem de CD3 no sangue periférico deve ser > 0,15 x 10^6 células/mL dentro de 14 dias antes de prosseguir com aférese.
10. As toxicidades da terapia anterior devem ser estáveis ​​e recuperadas para ≤ grau 1 (exceto para toxicidades clinicamente não significativas, como alopecia).
11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, ou Karnofsky ≥ 80%.

12. Função adequada do órgão, conforme definido por:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 750/μL.
    2. Contagem de plaquetas ≥ 50.000/ μL.
    3. Renal: Creatinina ≤ 2 mg/dL OU depuração de creatinina (estimada pela equação de Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min.
    4. Hepático: alanina aminotransferase sérica (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 limite superior do normal (LSN).
    5. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert, onde uma bilirrubina <3,0 será aceitável.
    6. Cardíaco: fração de ejeção ≥ 45%, sem evidência de derrame pericárdico fisiologicamente significativo determinado por ecocardiograma (ECO) e sem achados clinicamente significativos de eletrocardiograma (ECG).
    7. Pulmonar: sem derrame pleural clinicamente significativo.

1. Saturação basal de oxigênio > 92% em ar ambiente e; 2. Teste de função pulmonar: A capacidade difusa dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO), volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) e capacidade vital forçada (FVC) são todos ≥50% do previsto pela espirometria após correção para hemoglobina.

13. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo (mulheres submetidas a esterilização cirúrgica ou pós-menopáusicas há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar).

14. Sujeitos com potencial para engravidar ou paternidade devem estar dispostos a praticar controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro (4) meses após receber o regime preparatório; mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo.

15. Deve ser capaz de dar consentimento informado; indivíduos incapazes de dar consentimento informado não serão elegíveis para este estudo.

16. Ser capaz de consentir com o protocolo de acompanhamento de longo prazo (#20-0188).

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios a seguir não são elegíveis para participação no estudo.

1. Idade < 16 anos.
2. Terapia CAR T anterior (somente Fase 1).
3. Sinais ou sintomas de doença ativa do SNC ou evidência detectável de doença do SNC na ressonância magnética no momento da triagem. Indivíduos que foram previamente tratados para doença do SNC, mas não têm evidência de doença na triagem são elegíveis.
4. História de malignidade diferente de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (por exemplo, colo do útero, bexiga, mama), a menos que livre de doença por pelo menos 3 anos.
5. Infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção descontrolada que requeira antimicrobianos para controle; infecção do trato urinário (ITU) simples e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo.
6. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo) ou hepatite C.

8. Histórico de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição ou envolvimento de linfoma atrial ou ventricular cardíaco.

9. Trombose venosa ou embolia não tratada com um regime estável de anticoagulação.

10. Qualquer condição médica que, no julgamento do patrocinador, possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo.

11. História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.

12. Gravidez (teste de gravidez sérico deve ser obtido no momento da inscrição para mulheres com potencial para engravidar e deve ser repetido 72 horas antes do regime de quimioterapia linfodepletora); as mulheres que foram submetidas à esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas como tendo potencial para engravidar.

13. Lactantes. 14. Na opinião do investigador, é improvável que o sujeito conclua todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação.

15. Pode não ter imunodeficiência primária ou história de doença autoimune (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) resultando em lesão de órgão-alvo ou exigindo imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos últimos 2 anos.

16. Não deseja participar do protocolo de acompanhamento de longo prazo necessário se a terapia com células CAR T for administrada na CU-AMC (nº 20-0188).