AV-GBM-1 vs kontroll som tilläggsterapi efter kirurgi och RT/TMZ i nydiagnostiserade GBM

Detta är en multicenter, dubbelblind, 2:1 randomiserad fas 3-studie för att avgöra om tillägget av AV-GBM-1 till standardterapi ökar OS hos patienter med en nyligen diagnostiserad primär GBM.

Patienterna kommer att underteckna två behandlingsrelaterade samtycken, ett för att erhålla färsk tumörvävnad vid tidpunkten för kraniotomi i syfte att etablera en kortsiktig tumörcellinje och för medvetenhet om efterföljande leukaferesförfarande, och det andra för randomisering och deltagande i den randomiserade rättegång. Som krävs för relaterade medicinska procedurer kommer patienterna att underteckna medicinska medgivanden för kraniotomi/tumörresektion och för leukaferes för att erhålla monocyter för MC-kontrollarmen eller för att tillverka DC.

Viktiga behörighetskriterier är (1) återvunnen från maximal säker kirurgisk resektionskirurgi från vilken en korttidscellodling har etablerats, (2) genomgått leukaferes före planerad samtidig RT/TMZ, från vilken ett tillräckligt antal MC har härletts, (3) screenad, stratifierad och randomiserad innan RT/TMZ startas. Patienterna kommer att stratifieras efter ålder (70 år eller äldre eller yngre än 70), KPS (90 eller 100 vs 70 eller 80), MGMT-promotormetylering (ja eller nej) och IDH-mutationsstatus (muterad eller vildtyp) 2:1 (AV-GBM-1 vs MC-kontroll).

Slutprodukterna kommer att tillverkas medan patienten behandlas med RT/TMZ. Efter återhämtning från RT/TMZ kommer ett av studiemedlen, antingen DC-ATA AV-GBM-1 eller autolog MC-kontroll, att administreras varje vecka i tre veckor precis innan adjuvant TMZ påbörjas, och sedan var fjärde vecka samtidigt med, adjuvant TMZ eller andra linjens terapi per behandlande läkare. Båda produkterna blandas med adjuvans 500 mcg GM-CSF av en lokal farmaceut, precis före varje injektion. Apotekaren, patienten, deras vårdgivare och det lokala forskarteamet kommer att maskeras om patienten får AV-GBM-1 eller MC-kontroll, som har liknande utseende. Endast AIVITAs tillverkningsteam kommer att vara medvetna om randomisering så att lämplig produkt kan tillverkas per SOP.

De första 3 veckovisa SC-injektionerna av studiemedlet kommer att administreras innan adjuvans eller räddningsbehandling av temozolomid, temozolomid plus bevacizumab eller temozolomid plus tumörbehandling påbörjas. Därefter kommer studiemedel att injiceras ungefär var 28:e dag för upp till 18 ytterligare vacciner (dvs totalt 21 vacciner under 18 månader från starten av försöksbehandlingen. Beroende på antalet tillgängliga doser av studiemedel kan ytterligare leukafereser och tillverkning av fler studiemedel krävas om behandlingen ska fortsätta upp till 18 månader från behandlingens början. I tidigare försök gavs totalt 8 injektioner under 6 månader. I denna prövning kan upp till 21 doser ges under 18 månader.

I tidigare försök delades varje patientspecifik batch av DC-ATA upp i 10 alikvoter, varav 8 var avsedda för injektion. Cellintervallet var från 1 till över 30 miljoner per alikvot. De kliniska prövningarna har dock konsekvent föreslagit att 1 till 2 miljoner celler är en tillräcklig dos. Därför kommer varje patientspecifik batch av DC-ATA att delas in i denna prövning i alikvoter innehållande 2 miljoner DC-ATA-celler (före kryokonservering), och efter den första serien med tre injektioner i veckan kommer efterföljande injektioner att administreras upp till 18 månader från den första injektionen. Om produkten är förbrukad kan en kryokonserverad cellinje expanderas och ytterligare en leukaferesprocedur utföras för att få mer kontroll av AV-GBM-1 eller MC, om patienten och dennes läkare önskar fortsätta behandlingen. För de som randomiserades till AV-GBM-1 skulle en GBM-cellkultur återupprättas från ett kryokonserverat prov av den ursprungliga cellinjen. Om cellinjen av någon anledning inte kan återupprättas, skulle patienter randomiserade till AV-GBM-1-armen få injektioner av sina monocyter med GM-CSF för att bevara de dubbelblinda tillstånden.

Patienter som bekräftas ha upplevt PD under studien måste avbryta behandlingen med AV-GBM-1.

Avsikten är att registrera cirka 1 120 patienter för tumörinsamling för att ha 672 patienter som är berättigade till behandling vid tidpunkten för randomiseringen och som har gett samtycke till deltagande. På grund av bristen på toxicitet finns det inga restriktioner relaterade till prestationsstatus eller blodprov vid behandlingstillfället. Nyckelslutpunkten är OS från randomiseringsdatum; sekundära endpoints är OS och PFS från datumet för första injektionen. Datum för PFS kommer att bestämmas av huvudutredaren på varje plats.