AV-GBM-1 vs. Kontrolle als Begleittherapie nach Operation und RT/TMZ bei neu diagnostiziertem GBM

Dies ist eine multizentrische, doppelblinde, 2:1 randomisierte Phase-3-Studie, um festzustellen, ob die Zugabe von AV-GBM-1 zur Standardtherapie das OS von Patienten mit einer kürzlich diagnostizierten primären GBM erhöht.

Die Patienten unterzeichnen zwei behandlungsbezogene Einwilligungen, eine für die Gewinnung von frischem Tumorgewebe zum Zeitpunkt der Kraniotomie zum Zwecke der Etablierung einer kurzfristigen Tumorzelllinie und zur Kenntnisnahme des anschließenden Leukaphereseverfahrens und die andere für die Randomisierung und Teilnahme an der randomisierten Gerichtsverhandlung. Wie für verwandte medizinische Verfahren erforderlich, werden die Patienten eine medizinische Zustimmung zur Kraniotomie/Tumorresektion und zur Leukapherese unterzeichnen, um Monozyten für den MC-Kontrollarm zu erhalten oder DC herzustellen.

Die wichtigsten Auswahlkriterien sind (1) Genesung von einer maximal sicheren chirurgischen Resektion, aus der eine kurzfristige Zellkultur etabliert wurde, (2) einer Leukapherese vor der geplanten gleichzeitigen RT/TMZ unterzogen, aus der eine ausreichende Anzahl von MC abgeleitet wurde, (3) vor Beginn der RT/TMZ gescreent, stratifiziert und randomisiert. Die Patienten werden nach Alter (70 Jahre oder älter oder unter 70), KPS (90 oder 100 vs. 70 oder 80), MGMT-Promotor-Methylierung (ja oder nein) und IDH-Mutationsstatus (mutiert oder Wildtyp) stratifiziert. , dann 2:1 randomisiert (AV-GBM-1 vs. MC-Kontrolle).

Die Endprodukte werden hergestellt, während der Patient mit RT/TMZ behandelt wird. Nach der Genesung von RT/TMZ wird einer der Studienwirkstoffe, entweder DC-ATA AV-GBM-1 oder autologe MC-Kontrolle, drei Wochen lang wöchentlich unmittelbar vor Beginn der adjuvanten TMZ und dann alle vier Wochen gleichzeitig mit verabreicht. adjuvante TMZ oder Zweitlinientherapie pro behandelndem Arzt. Beide Produkte werden unmittelbar vor jeder Injektion von einem örtlichen Apotheker mit 500 mcg GM-CSF als Adjuvans versetzt. Der Apotheker, der Patient, sein medizinisches Personal und das lokale Forschungsteam werden verschleiert, ob der Patient eine AV-GBM-1- oder MC-Kontrolle erhält, die ähnlich aussehen. Nur das AIVITA-Herstellungsteam ist sich der Randomisierung bewusst, damit das geeignete Produkt gemäß SOPs hergestellt werden kann.

Die ersten 3 wöchentlichen SC-Injektionen des Studienwirkstoffs werden vor Beginn der adjuvanten oder Salvage-Behandlung von Temozolomid, Temozolomid plus Bevacizumab oder Temozolomid plus Tumorbehandlungsfeldern verabreicht. Danach werden Studienwirkstoffe etwa alle 28 Tage für bis zu 18 zusätzliche Impfstoffe injiziert (d. h. insgesamt 21 Impfstoffe über 18 Monate ab Beginn der Prüftherapie. Abhängig von der Anzahl der verfügbaren Studienwirkstoffdosen können zusätzliche Leukapheresen und die Herstellung weiterer Studienwirkstoffe erforderlich sein, wenn die Behandlung bis zu 18 Monate nach Therapiebeginn fortgesetzt werden soll. In früheren Studien wurden insgesamt 8 Injektionen über 6 Monate verabreicht. In dieser Studie können bis zu 21 Dosen über 18 Monate verabreicht werden.

In früheren Studien wurde jede patientenspezifische Charge von DC-ATA in 10 Aliquots aufgeteilt, von denen 8 zur Injektion bestimmt waren. Der Zellbereich reichte von 1 bis über 30 Millionen pro Aliquot. Die klinischen Studien haben jedoch durchweg darauf hingewiesen, dass 1 bis 2 Millionen Zellen eine ausreichende Dosis sind. Daher wird für diese Studie jede patientenspezifische DC-ATA-Charge in Aliquots mit 2 Millionen DC-ATA-Zellen (vor der Kryokonservierung) aufgeteilt, und nach der ersten Serie von drei wöchentlichen Injektionen werden bis zu 18 nachfolgende Injektionen verabreicht Monate nach der ersten Injektion. Wenn das Produkt aufgebraucht ist, kann eine kryokonservierte Zelllinie reexpandiert und ein zusätzliches Leukaphereseverfahren durchgeführt werden, um eine bessere AV-GBM-1- oder MC-Kontrolle zu erzielen, wenn der Patient und sein Arzt die Behandlung fortsetzen möchten. Für diejenigen, die zu AV-GBM-1 randomisiert wurden, würde eine GBM-Zellkultur aus einer kryokonservierten Probe der ursprünglichen Zelllinie wiederhergestellt werden. Wenn die Zelllinie aus irgendeinem Grund nicht wiederhergestellt werden kann, würden Patienten, die in den AV-GBM-1-Arm randomisiert wurden, Injektionen ihrer Monozyten mit GM-CSF erhalten, um die Doppelblindbedingungen aufrechtzuerhalten.

Patienten, bei denen während der Studie PD bestätigt wurde, müssen die Behandlung mit AV-GBM-1 abbrechen.

Es ist beabsichtigt, etwa 1.120 Patienten für die Tumorentnahme zu rekrutieren, um 672 Patienten zu haben, die zum Zeitpunkt der Randomisierung für eine Behandlung in Frage kommen und der Teilnahme zugestimmt haben. Aufgrund der fehlenden Toxizität gibt es keine Einschränkungen in Bezug auf den Leistungsstatus oder Bluttests zum Zeitpunkt der Behandlung. Der wichtigste Endpunkt ist das OS ab dem Datum der Randomisierung; sekundäre Endpunkte sind OS und PFS ab Datum der ersten Injektion. Das Datum des PFS wird vom Hauptprüfarzt an jedem Standort bestimmt.