AV-GBM-1 vs controllo come terapia aggiuntiva dopo intervento chirurgico e RT/TMZ nel GBM di nuova diagnosi

Si tratta di uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato 2:1 di fase 3 per determinare se l'aggiunta di AV-GBM-1 alla terapia standard aumenta l'OS dei pazienti con una diagnosi recente di GBM primario.

I pazienti firmeranno due consensi relativi al trattamento, uno per ottenere tessuto tumorale fresco al momento della craniotomia allo scopo di stabilire una linea cellulare tumorale a breve termine e per la consapevolezza della successiva procedura di leucaferesi, e l'altro per la randomizzazione e la partecipazione al randomizzato prova. Come richiesto per le procedure mediche correlate, i pazienti firmeranno i consensi medici per craniotomia/resezione tumorale e per leucaferesi per ottenere monociti per il braccio di controllo MC o per produrre DC.

I criteri chiave di ammissibilità sono (1) recuperati da un intervento chirurgico di resezione chirurgica massimamente sicuro da cui è stata stabilita una coltura cellulare a breve termine, (2) sottoposti a leucaferesi prima della RT/TMZ simultanea pianificata, da cui è stato derivato un numero sufficiente di MC, (3) selezionato, stratificato e randomizzato prima di iniziare RT/TMZ. I pazienti saranno stratificati per età (70 anni o maggiore o minore di 70), KPS (90 o 100 vs 70 o 80), metilazione del promotore MGMT (sì o no) e stato di mutazione IDH (mutato o wild-type) , poi randomizzato 2:1 (AV-GBM-1 vs controllo MC).

I prodotti finali saranno fabbricati mentre il paziente viene trattato con RT/TMZ. Dopo il recupero da RT/TMZ, uno degli agenti dello studio, DC-ATA AV-GBM-1 o controllo MC autologo, verrà somministrato settimanalmente per tre settimane appena prima dell'inizio della TMZ adiuvante, e successivamente ogni quattro settimane in concomitanza con, TMZ adiuvante o terapia di seconda linea secondo il medico curante. Entrambi i prodotti vengono miscelati con adiuvante 500 mcg di GM-CSF da un farmacista locale, appena prima di ogni iniezione. Il farmacista, il paziente, i loro operatori sanitari e il team di ricerca locale non sapranno se il paziente sta ricevendo il controllo AV-GBM-1 o MC, che sono simili nell'aspetto. Solo il team di produzione AIVITA sarà a conoscenza della randomizzazione in modo che il prodotto appropriato possa essere fabbricato secondo le SOP.

Le prime 3 iniezioni sottocutanee settimanali dell'agente in studio verranno somministrate prima dell'inizio del trattamento adiuvante o di salvataggio con temozolomide, temozolomide più bevacizumab o temozolomide più trattamento del tumore. Successivamente, gli agenti dello studio verranno iniettati circa ogni 28 giorni per un massimo di 18 vaccini aggiuntivi (ovvero un totale di 21 vaccini nell'arco di 18 mesi dall'inizio della terapia sperimentale. A seconda del numero di dosi disponibili dell'agente dello studio, potrebbero essere necessarie ulteriori leucaferesi e la produzione di più agenti dello studio se il trattamento deve continuare fino a 18 mesi dall'inizio della terapia. Negli studi precedenti, sono state somministrate 8 iniezioni totali in 6 mesi. In questo studio possono essere somministrate fino a 21 dosi in 18 mesi.

Negli studi precedenti ogni lotto specifico per paziente di DC-ATA è stato suddiviso in 10 aliquote, 8 delle quali destinate all'iniezione. La gamma di celle era da 1 a oltre 30 milioni per aliquota. Tuttavia, gli studi clinici hanno costantemente suggerito che da 1 a 2 milioni di cellule è una dose sufficiente. Pertanto, per questo studio ogni lotto specifico per paziente di DC-ATA sarà suddiviso in aliquote contenenti 2 milioni di cellule DC-ATA (prima della crioconservazione) e, dopo la serie iniziale di tre iniezioni settimanali, le iniezioni successive verranno somministrate fino a 18 mesi dalla prima iniezione. Se il prodotto è esaurito, una linea cellulare crioconservata può essere nuovamente espansa ed eseguita un'ulteriore procedura di leucaferesi per aumentare il controllo AV-GBM-1 o MC, se il paziente e il suo medico desiderano continuare il trattamento. Per coloro che sono stati randomizzati a AV-GBM-1, una coltura cellulare GBM verrebbe ristabilita da un campione criopreservato della linea cellulare originale. Se per qualche motivo la linea cellulare non può essere ristabilita, i pazienti randomizzati al braccio AV-GBM-1 riceverebbero iniezioni dei loro monociti con GM-CSF per preservare le condizioni in doppio cieco.

I pazienti che hanno confermato di aver manifestato PD durante lo studio devono interrompere il trattamento con AV-GBM-1.

L'intento è quello di arruolare circa 1.120 pazienti per la raccolta del tumore per avere 672 pazienti idonei al trattamento al momento della randomizzazione e che hanno concesso il consenso alla partecipazione. A causa della mancanza di tossicità, non ci sono restrizioni relative al performance status o agli esami del sangue al momento del trattamento. L'endpoint chiave è il sistema operativo dalla data di randomizzazione; gli endpoint secondari sono OS e PFS dalla data della prima iniezione. La data della PFS sarà determinata dal ricercatore principale in ogni centro.