AV-GBM-1 vs kontrola jako terapia wspomagająca po operacji i RT/TMZ w nowo zdiagnozowanym GBM

Jest to wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie fazy 3 2:1 mające na celu ustalenie, czy dodanie AV-GBM-1 do standardowej terapii zwiększa OS pacjentów z niedawnym rozpoznaniem pierwotnego GBM.

Pacjenci podpiszą dwie zgody związane z leczeniem, jedną na pobranie świeżej tkanki guza podczas kraniotomii w celu ustalenia linii komórkowej nowotworu w krótkim terminie oraz w celu zapoznania się z kolejnym zabiegiem leukaferezy, a drugą na randomizację i udział w randomizowanym test. Zgodnie z wymogami związanymi z procedurami medycznymi, pacjenci będą podpisywać zgody lekarskie na wykonanie kraniotomii/resekcji guza oraz leukaferezę w celu pozyskania monocytów do ramienia kontrolnego MC lub wytworzenia DC.

Kluczowymi kryteriami kwalifikacji są: (1) powrót do zdrowia po maksymalnie bezpiecznej resekcji chirurgicznej, na podstawie której ustalono krótkoterminową hodowlę komórkową, (2) poddanie leukaferezie przed planowaną równoczesną RT/TMZ, z której uzyskano wystarczającą liczbę MC, (3) skrining, stratyfikację i randomizację przed rozpoczęciem RT/TMZ. Pacjenci zostaną podzieleni na straty według wieku (70 lat lub więcej lub mniej niż 70), KPS (90 lub 100 vs 70 lub 80), metylacji promotora MGMT (tak lub nie) i statusu mutacji IDH (zmutowany lub typu dzikiego) , następnie losowo 2:1 (AV-GBM-1 vs kontrola MC).

Produkty końcowe będą wytwarzane podczas leczenia pacjenta RT/TMZ. Po wyzdrowieniu z RT/TMZ, jeden z badanych środków, DC-ATA AV-GBM-1 lub autologiczna kontrola MC, będzie podawany co tydzień przez trzy tygodnie tuż przed rozpoczęciem adiuwantowego TMZ, a następnie co cztery tygodnie równocześnie z, adiuwantowego TMZ lub terapii drugiego rzutu na lekarza prowadzącego. Oba produkty są zmieszane z adiuwantem 500 mcg GM-CSF przez lokalnego farmaceutę, tuż przed każdym wstrzyknięciem. Farmaceuta, pacjent, ich personel medyczny i lokalny zespół badawczy nie będą wiedzieć, czy pacjent otrzymuje preparat AV-GBM-1 czy kontrolę MC, które mają podobny wygląd. Tylko zespół produkcyjny AIVITA będzie świadomy randomizacji, aby można było wytworzyć odpowiedni produkt zgodnie z SPO.

Pierwsze 3 cotygodniowe wstrzyknięcia SC badanego środka będą podawane przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub ratunkowego temozolomidem, temozolomidem plus bewacyzumabem lub temozolomidem plus nowotwory. Następnie badane czynniki będą wstrzykiwane co około 28 dni przez maksymalnie 18 dodatkowych szczepionek (tj. łącznie 21 szczepionek w ciągu 18 miesięcy od rozpoczęcia terapii eksperymentalnej. W zależności od liczby dostępnych dawek badanego środka, mogą być wymagane dodatkowe leukaferezy i wytworzenie większej ilości badanego środka, jeśli leczenie ma być kontynuowane do 18 miesięcy od rozpoczęcia terapii. W poprzednich badaniach wykonano łącznie 8 wstrzyknięć w ciągu 6 miesięcy. W tym badaniu można podać do 21 dawek w ciągu 18 miesięcy.

W poprzednich badaniach każdą partię DC-ATA specyficzną dla pacjenta podzielono na 10 porcji, z których 8 było przeznaczonych do wstrzyknięcia. Zakres komórek wynosił od 1 do ponad 30 milionów na porcję. Jednak badania kliniczne konsekwentnie sugerowały, że wystarczająca dawka to 1 do 2 milionów komórek. Dlatego w ramach tego badania każda dostosowana do pacjenta partia DC-ATA zostanie podzielona na porcje zawierające 2 miliony komórek DC-ATA (przed kriokonserwacją), a po początkowej serii trzech cotygodniowych wstrzyknięć kolejne wstrzyknięcia będą podawane do 18 miesięcy od pierwszego wstrzyknięcia. Jeśli produkt zostanie zużyty, linię komórkową zamrożoną można ponownie rozmnożyć i wykonać dodatkową procedurę leukaferezy w celu uzyskania większej ilości kontroli AV-GBM-1 lub MC, jeśli pacjent i jego lekarz chcą kontynuować leczenie. W przypadku tych, którzy zostali losowo przydzieleni do AV-GBM-1, hodowla komórek GBM zostałaby przywrócona z kriokonserwowanej próbki oryginalnej linii komórkowej. Jeśli z jakiegoś powodu linia komórkowa nie może zostać przywrócona, wówczas pacjenci przydzieleni losowo do ramienia AV-GBM-1 otrzymają zastrzyki swoich monocytów z GM-CSF, aby zachować warunki podwójnie ślepej próby.

Pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie PD podczas badania, muszą przerwać leczenie AV-GBM-1.

Celem jest zapisanie około 1120 pacjentów do pobrania guza, aby mieć 672 pacjentów, którzy kwalifikują się do leczenia w momencie randomizacji i którzy wyrazili zgodę na udział. Ze względu na brak toksyczności nie ma ograniczeń związanych ze stanem sprawności czy badaniami krwi w czasie leczenia. Kluczowym punktem końcowym jest OS od daty randomizacji; drugorzędowymi punktami końcowymi są OS i PFS od daty pierwszego wstrzyknięcia. Data PFS zostanie ustalona przez głównego badacza w każdym ośrodku.