AV-GBM-1 vs. kontrola jako doplňková terapie po operaci a RT/TMZ u nově diagnostikované GBM

Toto je multicentrická, dvojitě zaslepená, 2:1 randomizovaná studie fáze 3, která má určit, zda přidání AV-GBM-1 ke standardní léčbě zvyšuje OS pacientů s nedávnou diagnózou primární GBM.

Pacienti podepíší dva souhlasy související s léčbou, jeden pro získání čerstvé nádorové tkáně v době kraniotomie za účelem vytvoření krátkodobé nádorové buněčné linie a pro informovanost o následném postupu leukaferézy a druhý pro randomizaci a účast v randomizované soud. Podle požadavků souvisejících lékařských postupů budou pacienti podepisovat lékařský souhlas s kraniotomií/resekcí nádoru a s leukaferézou za účelem získání monocytů pro kontrolní rameno MC nebo k výrobě DC.

Klíčovými kritérii způsobilosti jsou (1) zotavení z maximálně bezpečné chirurgické resekce, ze které byla založena krátkodobá buněčná kultura, (2) podstoupení leukaferézy před plánovanou souběžnou RT/TMZ, ze které byl odvozen dostatečný počet MC, (3) vyšetřeni, stratifikováni a randomizováni před zahájením RT/TMZ. Pacienti budou stratifikováni podle věku (70 let nebo více nebo méně než 70), KPS (90 nebo 100 vs. 70 nebo 80), methylace promotoru MGMT (ano nebo ne) a stavu mutace IDH (mutovaný nebo divoký typ) , poté randomizováno 2:1 (AV-GBM-1 vs MC kontrola).

Finální produkty budou vyráběny během léčby pacienta RT/TMZ. Po zotavení z RT/TMZ bude jeden ze studijních činidel, buď DC-ATA AV-GBM-1 nebo autologní kontrola MC, podáván týdně po dobu tří týdnů těsně před zahájením adjuvantní TMZ a poté každé čtyři týdny souběžně s, adjuvantní TMZ nebo terapie druhé linie podle řídícího lékaře. Oba produkty jsou smíchány s adjuvans 500 mcg GM-CSF místním lékárníkem těsně před každou injekcí. Lékárník, pacient, jejich poskytovatelé zdravotní péče a místní výzkumný tým budou maskováni, zda pacient dostává AV-GBM-1 nebo MC kontrolu, které jsou vzhledově podobné. Pouze výrobní tým AIVITA bude vědět o náhodnosti, aby mohl být vyroben vhodný produkt podle SOP.

První 3 týdenní SC injekce studijního činidla budou podávány před zahájením adjuvantní nebo záchranné léčby temozolomidem, temozolomidem plus bevacizumabem nebo temozolomidem plus nádory. Poté budou studované látky injikovány přibližně každých 28 dní až pro 18 dalších vakcín (tj. celkem 21 vakcín během 18 měsíců od začátku zkoumané terapie. V závislosti na počtu dostupných dávek studované látky mohou být vyžadovány další leukaferézy a výroba většího množství studované látky, pokud má léčba pokračovat až 18 měsíců od zahájení terapie. V předchozích studiích bylo podáno celkem 8 injekcí během 6 měsíců. V této studii lze podat až 21 dávek během 18 měsíců.

V předchozích studiích byla každá šarže DC-ATA specifická pro pacienta rozdělena na 10 alikvotů, z nichž 8 bylo určeno pro injekci. Rozsah buněk byl od 1 do více než 30 milionů na alikvot. Klinické studie však trvale naznačovaly, že 1 až 2 miliony buněk jsou dostatečnou dávkou. Proto bude pro tuto studii každá šarže DC-ATA specifická pro pacienta rozdělena na alikvoty obsahující 2 miliony buněk DC-ATA (před kryokonzervací) a po počáteční sérii tří týdenních injekcí budou následující injekce podávány až do 18. měsíce od první injekce. Pokud je produkt spotřebován, lze kryokonzervovanou buněčnou linii znovu rozšířit a provést další leukaferézu, aby se dosáhlo větší kontroly AV-GBM-1 nebo MC, pokud si pacient a jeho lékař přejí pokračovat v léčbě. Pro ty, kteří byli randomizováni k AV-GBM-1, by byla buněčná kultura GBM znovu vytvořena z kryokonzervovaného vzorku původní buněčné linie. Pokud z nějakého důvodu nelze buněčnou linii obnovit, pak by pacienti randomizovaní do ramene AV-GBM-1 dostali injekce svých monocytů s GM-CSF, aby se zachovaly podmínky dvojitě zaslepené.

Pacienti, u kterých se potvrdí, že během studie prodělali PD, musí léčbu AV-GBM-1 přerušit.

Záměrem je zapsat přibližně 1 120 pacientů do odběru nádorů, abychom měli 672 pacientů, kteří jsou způsobilí k léčbě v době randomizace a kteří udělili souhlas s účastí. Vzhledem k nepřítomnosti toxicity neexistují žádná omezení týkající se stavu výkonnosti nebo krevních testů v době léčby. Klíčovým koncovým bodem je OS od data randomizace; sekundární koncové body jsou OS a PFS od data první injekce. Datum PFS určí hlavní zkoušející na každém místě.