AV-GBM-1 vs kontrol som supplerende terapi efter kirurgi og RT/TMZ i nyligt diagnosticeret GBM

Dette er et multicenter, dobbeltblindt, 2:1 randomiseret fase 3-forsøg for at bestemme, om tilføjelsen af ​​AV-GBM-1 til standardterapi øger OS hos patienter med en nylig diagnose af primær GBM.

Patienterne vil underskrive to behandlingsrelaterede samtykker, det ene til opnåelse af frisk tumorvæv på tidspunktet for kraniotomi med det formål at etablere en kortsigtet tumorcellelinje og for bevidsthed om efterfølgende leukafereseprocedure, og det andet for randomisering og deltagelse i den randomiserede forsøg. Som påkrævet for relaterede medicinske procedurer, vil patienter underskrive medicinske samtykker til kraniotomi/tumorresektion og for leukaferese for at opnå monocytter til MC-kontrolarmen eller for at fremstille DC.

Nøglekriterier for berettigelse er (1) udvundet fra maksimal sikker kirurgisk resektionskirurgi, hvorfra en kortvarig cellekultur er blevet etableret, (2) gennemgået leukaferese forud for planlagt samtidig RT/TMZ, hvorfra et tilstrækkeligt antal MC er afledt, (3) screenet, stratificeret og randomiseret før start af RT/TMZ. Patienterne vil blive stratificeret efter alder (70 år eller derover eller mindre end 70), KPS (90 eller 100 vs. 70 eller 80), MGMT-promotor-methylering (ja eller nej) og IDH-mutationsstatus (muteret eller vildtype) , derefter randomiseret 2:1 (AV-GBM-1 vs MC kontrol).

De endelige produkter vil blive fremstillet, mens patienten behandles med RT/TMZ. Efter bedring fra RT/TMZ vil et af undersøgelsesmidlerne, enten DC-ATA AV-GBM-1 eller autolog MC-kontrol, blive administreret ugentligt i tre uger lige før start af adjuverende TMZ og derefter hver fjerde uge samtidig med, adjuverende TMZ eller andenlinjebehandling pr. behandlende læge. Begge produkter blandes med adjuvans 500 mcg GM-CSF af en lokal farmaceut lige før hver injektion. Apotekeren, patienten, deres sundhedspersonale og det lokale forskerhold vil blive maskeret med hensyn til, om patienten modtager AV-GBM-1 eller MC kontrol, som ligner hinanden i udseende. Kun AIVITAs produktionsteam vil være opmærksomme på randomisering, så det passende produkt kan fremstilles i henhold til SOP'er.

De første 3 ugentlige SC-injektioner af undersøgelsesmiddel vil blive administreret før påbegyndelse af adjuvans eller salvage temozolomid, temozolomid plus bevacizumab eller temozolomid plus tumorbehandlingsfelter. Derefter vil undersøgelsesmidler blive injiceret ca. hver 28. dag i op til 18 yderligere vacciner (dvs. i alt 21 vacciner over 18 måneder fra starten af ​​forsøgsbehandlingen. Afhængigt af antallet af tilgængelige doser af undersøgelsesmiddel kan yderligere leukafereser og fremstilling af flere forsøgsmiddel være påkrævet, hvis behandlingen skal fortsætte i op til 18 måneder fra starten af ​​behandlingen. I tidligere forsøg blev der givet 8 samlede injektioner over 6 måneder. I dette forsøg kan der gives op til 21 doser over 18 måneder.

I tidligere forsøg blev hver patientspecifik batch af DC-ATA opdelt i 10 alikvoter, hvoraf 8 var beregnet til injektion. Området af celler var fra 1 til over 30 millioner pr. aliquot. Imidlertid har de kliniske forsøg konsekvent antydet, at 1 til 2 millioner celler er en tilstrækkelig dosis. Derfor vil hver patientspecifik batch af DC-ATA til dette forsøg blive opdelt i alikvoter indeholdende 2 millioner DC-ATA-celler (før kryokonservering), og efter den indledende serie på tre ugentlige injektioner vil efterfølgende injektioner blive administreret op til 18 måneder fra den første injektion. Hvis produktet er opbrugt, kan en kryokonserveret cellelinje udvides igen og en yderligere leukafereseprocedure udføres for at få mere AV-GBM-1 eller MC kontrol, hvis patienten og deres læge ønsker at fortsætte behandlingen. For dem, der blev randomiseret til AV-GBM-1, ville en GBM-cellekultur blive genetableret fra en kryokonserveret prøve af den originale cellelinje. Hvis cellelinjen af ​​en eller anden grund ikke kan genetableres, vil patienter randomiseret til AV-GBM-1-armen modtage injektioner af deres monocytter med GM-CSF for at bevare de dobbeltblindede tilstande.

Patienter, der er bekræftet i at have oplevet PD, mens de var i undersøgelsen, skal seponere AV-GBM-1-behandlingen.

Hensigten er at tilmelde cirka 1.120 patienter til tumorindsamling for at have 672 patienter, der er kvalificerede til behandling på randomiseringstidspunktet, og som har givet samtykke til deltagelse. På grund af den manglende toksicitet er der ingen begrænsninger relateret til præstationsstatus eller blodprøver på behandlingstidspunktet. Nøgleendepunktet er OS fra datoen for randomisering; sekundære endepunkter er OS og PFS fra datoen for første injektion. Datoen for PFS vil blive bestemt af den primære investigator på hvert sted.