AV-GBM-1 versus controle als aanvullende therapie na chirurgie en RT/TMZ bij nieuw gediagnosticeerde GBM

Dit is een dubbelblinde, 2:1 gerandomiseerde fase 3-studie in meerdere centra om te bepalen of de toevoeging van AV-GBM-1 aan de standaardtherapie de OS verhoogt van patiënten met een recente diagnose van primaire GBM.

Patiënten zullen twee behandelingsgerelateerde toestemmingen ondertekenen, één voor het verkrijgen van vers tumorweefsel op het moment van craniotomie met als doel het opzetten van een kortetermijntumorcellijn en voor bewustwording van de daaropvolgende leukaferese-procedure, en de andere voor randomisatie en deelname aan de gerandomiseerde proces. Zoals vereist voor gerelateerde medische procedures, zullen patiënten medische toestemmingen ondertekenen voor craniotomie/tumorresectie en voor leukaferese om monocyten te verkrijgen voor de MC-controlearm of om DC te vervaardigen.

De belangrijkste criteria om in aanmerking te komen zijn (1) hersteld van een maximaal veilige chirurgische resectie-operatie waarvan een celkweek op korte termijn is vastgesteld, (2) leukaferese ondergaan voorafgaand aan geplande gelijktijdige RT/TMZ, waaruit een voldoende aantal MC is afgeleid, (3) gescreend, gestratificeerd en gerandomiseerd voorafgaand aan het starten van RT/TMZ. Patiënten zullen worden gestratificeerd op leeftijd (70 jaar of ouder of jonger dan 70), KPS (90 of 100 versus 70 of 80), MGMT-promotor-methylering (ja of nee) en IDH-mutatiestatus (gemuteerd of wildtype) , vervolgens gerandomiseerd 2:1 (AV-GBM-1 versus MC-besturing).

De eindproducten worden vervaardigd terwijl de patiënt wordt behandeld met RT/TMZ. Na herstel van RT/TMZ zal een van de studiemiddelen, hetzij de DC-ATA AV-GBM-1 of autologe MC-controle, wekelijks worden toegediend gedurende drie weken net voorafgaand aan het starten van adjuvante TMZ, en daarna elke vier weken gelijktijdig met, adjuvante TMZ of tweedelijnstherapie per behandelend arts. Beide producten worden vlak voor elke injectie gemengd met adjuvans 500 mcg GM-CSF door een plaatselijke apotheker. De apotheker, de patiënt, hun zorgverleners en het lokale onderzoeksteam zullen niet weten of de patiënt AV-GBM-1- of MC-controle krijgt, die er hetzelfde uitzien. Alleen het AIVITA-productieteam zal op de hoogte zijn van randomisatie, zodat het juiste product volgens SOP's kan worden vervaardigd.

De eerste 3 wekelijkse SC-injecties van het studiemiddel zullen worden toegediend voorafgaand aan het begin van adjuvans of salvage temozolomide, temozolomide plus bevacizumab of temozolomide plus tumorbehandelingsvelden. Daarna zullen studiemiddelen ongeveer elke 28 dagen worden geïnjecteerd voor maximaal 18 aanvullende vaccins (d.w.z. in totaal 21 vaccins gedurende 18 maanden vanaf het begin van de onderzoekstherapie. Afhankelijk van het aantal beschikbare dosissen van het studiemiddel, kunnen extra leukafereses en de productie van meer onderzoeksmiddel nodig zijn als de behandeling tot 18 maanden na het begin van de therapie moet worden voortgezet. In eerdere onderzoeken werden in totaal 8 injecties gegeven gedurende 6 maanden. In dit onderzoek kunnen maximaal 21 doses worden gegeven gedurende 18 maanden.

In eerdere onderzoeken werd elke patiëntspecifieke batch DC-ATA verdeeld in 10 aliquots, waarvan er 8 bedoeld waren voor injectie. Het bereik van cellen was van 1 tot meer dan 30 miljoen per aliquot. De klinische onderzoeken hebben echter consequent gesuggereerd dat 1 tot 2 miljoen cellen een voldoende dosis is. Daarom zal voor dit onderzoek elke patiëntspecifieke batch DC-ATA worden verdeeld in aliquots met 2 miljoen DC-ATA-cellen (voorafgaand aan cryopreservatie), en na de eerste reeks van drie wekelijkse injecties zullen volgende injecties worden toegediend tot 18 maanden na de eerste injectie. Als het product op is, kan een ingevroren cellijn opnieuw worden geëxpandeerd en kan een aanvullende leukafereseprocedure worden uitgevoerd om meer AV-GBM-1- of MC-controle te krijgen, als de patiënt en zijn arts de behandeling willen voortzetten. Voor degenen die werden gerandomiseerd naar AV-GBM-1, zou een GBM-celkweek worden hersteld uit een gecryopreserveerd monster van de originele cellijn. Als om de een of andere reden de cellijn niet kan worden hersteld, krijgen patiënten die gerandomiseerd zijn naar de AV-GBM-1-arm injecties van hun monocyten met GM-CSF om de dubbelblinde toestand te behouden.

Patiënten van wie is bevestigd dat ze PD hebben ervaren tijdens het onderzoek, moeten de behandeling met AV-GBM-1 staken.

Het is de bedoeling om ongeveer 1.120 patiënten in te schrijven voor tumorverzameling om 672 patiënten te hebben die in aanmerking komen voor behandeling op het moment van randomisatie en die toestemming hebben gegeven voor deelname. Vanwege het ontbreken van toxiciteit zijn er geen beperkingen met betrekking tot de prestatiestatus of bloedtesten op het moment van de behandeling. Het belangrijkste eindpunt is het besturingssysteem vanaf de datum van randomisatie; secundaire eindpunten zijn OS en PFS vanaf de datum van eerste injectie. De datum van PFS wordt op elke locatie bepaald door de hoofdonderzoeker.