AV-GBM-1 vs kontroll som tilleggsterapi etter kirurgi og RT/TMZ i nylig diagnostisert GBM

Dette er en multisenter, dobbeltblind, 2:1 randomisert fase 3-studie for å avgjøre om tillegg av AV-GBM-1 til standardterapi øker OS hos pasienter med en nylig diagnostisert primær GBM.

Pasienter vil signere to behandlingsrelaterte samtykker, ett for å skaffe friskt tumorvev ved kraniotomitidspunktet med det formål å etablere en kortsiktig tumorcellelinje og for bevissthet om påfølgende leukafereseprosedyre, og den andre for randomisering og deltakelse i randomiserte prøve. Som nødvendig for relaterte medisinske prosedyrer, vil pasienter signere medisinske samtykker for kraniotomi/tumorreseksjon, og for leukaferese for å få monocytter til MC-kontrollarmen, eller for å produsere DC.

Viktige kvalifikasjonskriterier er (1) gjenvunnet fra maksimal sikker kirurgisk reseksjonskirurgi hvorfra en kortvarig cellekultur er etablert, (2) gjennomgått leukaferese før planlagt samtidig RT/TMZ, hvorfra et tilstrekkelig antall MC er avledet, (3) screenet, stratifisert og randomisert før oppstart av RT/TMZ. Pasienter vil bli stratifisert etter alder (70 år eller eldre eller mindre enn 70), KPS (90 eller 100 vs 70 eller 80), MGMT-promotor-metylering (ja eller nei) og IDH-mutasjonsstatus (mutert eller villtype) , deretter randomisert 2:1 (AV-GBM-1 vs MC-kontroll).

De endelige produktene vil bli produsert mens pasienten behandles med RT/TMZ. Etter utvinning fra RT/TMZ, vil en av studiemidlene, enten DC-ATA AV-GBM-1 eller autolog MC-kontroll, administreres ukentlig i tre uker rett før oppstart av adjuvans TMZ, og deretter hver fjerde uke samtidig med, adjuvant TMZ eller andrelinjebehandling per behandlende lege. Begge produktene blandes med adjuvans 500 mcg GM-CSF av en lokal farmasøyt rett før hver injeksjon. Farmasøyten, pasienten, deres helsepersonell og det lokale forskerteamet vil være maskert med hensyn til om pasienten får AV-GBM-1 eller MC-kontroll, som ligner på utseende. Bare AIVITAs produksjonsteam vil være klar over randomisering slik at det riktige produktet kan produseres i henhold til SOP-er.

De første 3 ukentlige subkutane injeksjonene av studiemiddel vil bli administrert før man begynner med adjuvans eller berging av temozolomid, temozolomid pluss bevacizumab eller temozolomid pluss tumorbehandlingsfelt. Deretter vil studiemidler injiseres omtrent hver 28. dag for opptil 18 ekstra vaksiner (dvs. totalt 21 vaksiner over 18 måneder fra starten av forsøksbehandlingen. Avhengig av antall tilgjengelige studiemiddeldoser, kan ytterligere leukafereser og produksjon av flere studiemiddel være nødvendig hvis behandlingen skal fortsette i opptil 18 måneder fra starten av behandlingen. I tidligere studier ble 8 totale injeksjoner gitt over 6 måneder. I denne studien kan opptil 21 doser gis over 18 måneder.

I tidligere studier ble hver pasientspesifikk batch av DC-ATA delt inn i 10 alikvoter, hvorav 8 var beregnet på injeksjon. Utvalget av celler var fra 1 til over 30 millioner per alikvot. Imidlertid har de kliniske forsøkene konsekvent antydet at 1 til 2 millioner celler er en tilstrekkelig dose. Derfor, for denne utprøvingen vil hver pasientspesifikk batch av DC-ATA bli delt inn i alikvoter som inneholder 2 millioner DC-ATA-celler (før kryokonservering), og etter den første serien med tre ukentlige injeksjoner, vil påfølgende injeksjoner bli administrert opp til 18. måneder fra første injeksjon. Hvis produktet er brukt opp, kan en kryokonservert cellelinje utvides på nytt og en ekstra leukafereseprosedyre utføres for å få mer AV-GBM-1 eller MC-kontroll, dersom pasienten og deres lege ønsker å fortsette behandlingen. For de som ble randomisert til AV-GBM-1, ville en GBM-cellekultur bli reetablert fra en kryokonservert prøve av den opprinnelige cellelinjen. Hvis cellelinjen av en eller annen grunn ikke kan reetableres, vil pasienter randomisert til AV-GBM-1-armen få injeksjoner av monocyttene deres med GM-CSF for å bevare de dobbeltblinde forholdene.

Pasienter som er bekreftet å ha opplevd PD under studien, må avbryte behandling med AV-GBM-1.

Hensikten er å melde ca. 1120 pasienter til tumorinnsamling for å ha 672 pasienter som er kvalifisert for behandling på randomiseringstidspunktet og som har gitt samtykke til deltakelse. På grunn av mangelen på toksisitet er det ingen restriksjoner knyttet til ytelsesstatus eller blodprøver på behandlingstidspunktet. Nøkkelendepunktet er OS fra datoen for randomisering; sekundære endepunkter er OS og PFS fra datoen for første injeksjon. Datoen for PFS vil bli bestemt av hovedetterforskeren på hvert sted.