Avskiljande farmakologiska effekter och förväntade effekter vid utsättande av antidepressiva läkemedel (PHEA)

Antidepressiv medicin är etablerad som en evidensbaserad, riktlinje-rekommenderad behandling för allvarliga depressiva sjukdomar. Efter initialt svar på antidepressiv medicin och fullständig remission av depressiva symtom rekommenderar behandlingsriktlinjer i allmänhet underhållsbehandling i flera månader för att förhindra återfall och efterföljande utsättande av antidepressiv medicin. Tyska nationella S3-riktlinjer för behandling av allvarliga depressiva sjukdomar rekommenderar att patienter med en enda episod förblir på underhållsbehandling i minst 4 månader, medan de med återkommande episoder och betydande funktionsnedsättning kvarstår i minst 24 månader. Under de senaste decennierna har förskrivningen av antidepressiva läkemedel ökat markant, med en specifik ökning av underhållsrecept och åtföljande långtidsintag, trots riktlinjerna för rekommendationer om att avbryta antidepressiv medicinering.

Över hälften av helt remitterade patienter som försöker avbryta sin antidepressiva medicin rapporterar negativa utsättningssymtom. För många patienter är utsättningssymtom så allvarliga att de inte lyckas fullfölja sitt utsättningsförsök. Dessutom är utsättning av antidepressiv medicin förknippad med förhöjda risker för försämring av depressiva symtom och återfall. Medan S3-riktlinjerna rekommenderar dosnedskärning under minst fyra veckor vid avbrytande av antidepressiv medicinering, saknas exakta rekommendationer om hur man kan minimera risken för återfall och den potentiella bördan i samband med depressiva symtom och utsättningssymtom. Utsättningssymtom, försämring av depressiva symtom och återfall kan bero på farmakologiska effekter av utsättande av antidepressiva läkemedel, och patienternas förväntningar på att avbryta behandlingen kommer sannolikt också att spela en viktig roll i förekomsten.

Den föreliggande studien syftar till att utforska samspelet mellan förväntningar och farmakologiska effekter vid utsättande av antidepressiva läkemedel. Deltagare som uppfyller tyska nationella S3-riktlinjer kommer att få en 1:1 chans att antingen avbryta sin antidepressiva medicin eller stanna kvar på sin antidepressiva medicin. Dessutom är deltagarnas förväntningar avsedda att manipuleras genom att variera verbala instruktioner med hjälp av det öppet-dolda paradigmet. Inom de öppna försöksarmarna kommer deltagarna att få fullständig information om sin behandling (dvs. höga förväntningar). Inom de dolda försöksarmarna kommer deltagarna att informeras om en 50 % chans att avbryta jämfört med att stanna kvar på sin antidepressiva medicin (dvs måttlig förväntan). Deltagarna kommer att ha en 1:1:1:1 chans att tilldelas 1 av de 4 experimentgrupperna: öppen utsättning (OD), dold utsättning (HD), öppen fortsättning (OC) eller dold fortsättning (HC) av deras antidepressiva läkemedel medicin.

Försöket kommer att bestå av en 13-veckors experimentell fas (1 veckas inkörning, 4 veckor av antingen avbrott efter ett i förväg specificerat schema för minskad dosreduktion eller fortsättning av initialt ordinerad antidepressiv medicin, 8 veckors övervakning antingen efter antidepressiv medicinering eller på initialt ordinerad antidepressiv medicin) och en 39-veckors klinisk observationsfas. Under inkörningen kommer alla deltagare att stanna kvar på sin ordinerade antidepressiva medicin och initialdos, även om de är nyinkapslade för att kontrollera effekterna av tablettens utseende. Alla piller för alla deltagare kommer att se identiska ut under hela försöket.

Under de efterföljande 4 veckorna kommer deltagarna i de dolda armarna (HD och HC) att bli blinda om de får avsmalnande dosreduktion eller sin initiala antidepressiva medicin. Under den följande 8-veckors övervakningsfasen kommer deltagarna i de dolda armarna att få dubbelblinda placebo-piller (HD) eller dubbelblind antidepressiv medicin (HC).

Deltagarna i de öppna prövningsarmarna kommer antingen att vara medvetna om att de avbryter sin antidepressiva medicin under de första 4 veckorna efter inkörningen, följt av 8 veckor efter att de fått öppna placebo-piller (OD), eller kommer att vara medvetna om att de stannar kvar på sin antidepressiva medicin. (OC) under hela experimentfasen, respektive. 13 veckor efter baslinjen avslutas den experimentella fasen med det primära resultatmåttet och patienterna kommer att avrapporteras.

Detaljerade hypoteser är:

1. Interaktionseffekt av behandling och behandlingsförväntningar: Behandling (fortsättning vs. utsättande av antidepressiv medicinering) och behandlingsförväntningar (hög vs. måttlig) samverkar för att modulera avbrottssymtombelastningen bland remitterade MDD-patienter under loppet av experimentfasen.
2. Post-hoc jämförelse av den nocebo-bestämda effekten av förväntan: Remitterade MDD-patienter som stannar kvar på sin antidepressiva medicin kommer att visa en högre utsättningssymtombelastning med måttlig än med hög förväntan.
3. Post-hoc jämförelse av den farmakologiska effekten av behandlingen: Remitterade MDD-patienter med måttlig behandlingsförväntning kommer att visa en högre symtombelastning för utsättning om antidepressiv medicin avbryts jämfört med om antidepressiv medicinering fortsätter.
4. Post-hoc jämförelse av effekten av behandlingsförväntningar: Remitterade MDD-patienter som avbryter sin antidepressiva medicin kommer att visa en högre utsättningssymtombelastning med hög än med måttlig behandlingsförväntning.
5. Posner-uppgift (spatial-cueing-paradigm 13 veckor efter baslinjen): Uppmärksamhet och känslomässig bearbetning skiljer sig mellan de experimentella grupperna bland remitterade MDD-patienter.
6. Modulerande effekter av ytterligare psykologiska, fysiologiska och medicinska faktorer på förhållandet mellan behandlingsförväntningar och avbrottssymtombelastning: Förhållandet mellan behandlingsförväntningar och avbrottssymtombelastning kommer att variera beroende på subjektiva stressvärderingar, objektiva stressmätningar av salivkortisolnivåer, tidigare biverkningar av antidepressiv medicin, tidigare erfarenhet av utsättning, personlighetsdrag, psykopatologi, nuvarande psykiska välbefinnande, rapporterade nivåer av ångest och droganvändning.