Hembaserad intervention med Semaglutid behandling av neuroleptika-relaterad prediabetes (HISTORI)

Kvalitetskontroll:

Vanliga kvalitetskontrollprocedurer kommer att följas i enlighet med ICH Guideline for Good Clinical Practice (GCP). GCP-enheten vid OUH kommer att ansvara för att följa upp studien i enlighet med GCP:s riktlinjer. Detta protokoll kommer att lämnas in som en del av anmälan till den danska läkemedelsstyrelsen och den vetenskapsetiska kommittén för Region Syddanmark. Databehandling avseende försöket kommer att rapporteras till Regionens lista över pågående forskningsprojekt via Verkställande sekretariatet vid OUH. Vidare kommer Novo Nordisk att informeras om rättegången.

Randomisering:

Totalt 154 deltagare kommer att randomiseras: 77 deltagare kommer att randomiseras till Semaglutid-gruppen och 77 deltagare kommer att randomiseras till placebogruppen (randomiseringsförhållande 1:1). Deltagaren tilldelas ett ämnesnummer när samtycke inhämtats, inklusions- och uteslutningskriterier har gåtts igenom och deltagaren i övrigt uppfyller kraven för studiedeltagande och fortsätter att delta i studien. En deltagare kan inte tilldelas mer än ett randomiseringsnummer och detta nummer kan inte användas för andra personer. Blockrandomisering inklusive block med antingen 4 eller 6 randomiseringsnummer kommer att användas, och randomiseringslistan kommer att tillhandahållas av tillverkaren av Semaglutid och placebo (Novo Nordisk). Randomiseringen kommer att ske via RedCAP®-modulen.

Tilldelning av behandlingsarm kommer att döljas för utredarna. Randomiseringskoder kommer att levereras i slutna kuvert, förvarade i Odense, Danmark, på en säker plats med 24-timmars åtkomst.

Novo Nordisk A/S kommer att tillhandahålla randomiseringslistan. Utredarna av studien är blinda och kommer att randomisera försökspersoner via Novo Nordisks blindade randomiseringslista. Därefter informerar utredarna den oblindade personalen som inte på annat sätt är involverad i rättegången. Personalen använder sedan den oblindade versionen av randomiseringslistan för att identifiera den behandlingsarm som denna specifika patient är randomiserad till. Sedan tilldelar personalen rätt testprodukt via ett unikt dispenseringsnummer (DUN) på kartongen och på en oförblindad total DUN-lista.

Biologiskt material / biobank:

Biologiskt material kommer att lagras i en forskningsbiobank för att analyseras i slutet av försöket.

Dessutom kommer biologiskt material att samlas in och lagras i en biobank för framtida forskningsprojekt. Biologiskt material kommer att lagras i pseudo-anonymiserad form efter ID-nummer i en biobank i 15 år, varefter det förstörs. Om det finns behov av ytterligare studier av biomaterial kommer ansökan åter att göras till den lokala vetenskapsetiska kommittén.

Datahantering:

Data från rättegången kommer att lagras hos den personuppgiftsansvarige. Studiens databehandling kommer att rapporteras till Region Syddanmarks lista över pågående forskningsprojekt. All data kommer att vara tillgänglig för medförfattare till eventuella artiklar baserade på studien, och data kommer också att vara tillgänglig för de tidskrifter eller myndigheter som kan ha ett legitimt intresse av att få tillgång till data. Dessutom kommer data att finnas tillgängliga för övervakning av projektet eftersom utredaren ger direkt tillgång till källdata/dokument (inklusive patientjournaler) för övervakning, revision och/eller inspektion av GCP-enheterna, den danska läkemedelsmyndigheten och andra länders hälsa myndigheterna. Det kommer att ske ett samarbete med OPEN (Open Patient data Explorative Network, Odense, Danmark) för att få hjälp att använda och hantera RedCAP®. Källdata kommer att matas in i eller överföras till RedCAP®-modulen och skannade dokument kommer att arkiveras som källdokument. Alla överförda dokument till RedCAP® kommer att arkiveras i fem år efter utgången av rättegången, varefter de kommer att förstöras. Källdata i form av patientjournaler kommer att hanteras av Odense Universitetssjukhus.

Rekrytering:

För att bädda in studien i vårdcentralernas team behöver utredarna hjälp från lokala konsulter inom psykiatri. Deras uppgift är att hjälpa till att identifiera och registrera patienter.

Om en potentiell deltagare är intresserad av att få mer information om försöket kan den potentiella deltagaren kontakta de inblandade forskningsenheterna via telefon eller e-post. En utredare eller annan medlem av forskningspersonalen (t.ex. forskningstekniker eller sjuksköterska) kommer att kontakta den potentiella deltagaren för att svara på frågor i förväg och för att ge skriftlig information om den kliniska prövningen.

Genom att underteckna det informerade samtycket ger deltagaren tillstånd till de danska läkemedelsmyndigheterna, sponsorn, utredaren och övervakaren att ha direkt tillgång till information från patientjournalen inklusive elektroniska register som är relevanta för slutförande, övervakning eller kontroll av den kliniska prövningen. Alla prövningsrelaterade besök kommer att äga rum i patienters hem eller på OPUS-klinikerna och klinikerna för närpsykiatri i Region Syddanmark eller Själland. Deltagarna kommer att uppmuntras att ta med en bedömare till klinikbesök.

Plan för deltagande:

Deltagandet i studien upphör om deltagaren önskar lämna studien. Avbrytande kan också ske på utredarnas begäran; till exempel om en allvarlig konkurrerande störning eller negativa biverkningar utvecklas hos deltagaren (upp till maximalt sex veckor efter den senaste schemalagda injektionen), eller om deltagaren inte följer prövningsläkemedlet/placebo eller är närvarande för administreringen av provmedicinering och mätning av säkerhetsmarkörer. Utredningen kan komma att avslutas om information om nya biverkningar framkommer och av den anledningen rekommenderar myndigheterna att användningen av läkemedlet upphör. Om en försöksdeltagare lämnar studien tidigt, kommer eventuellt tillhandahållet biologiskt material och skanningar att inkluderas i den slutliga analysen. Om en prövningsdeltagare återkallar det informerade samtycket eller lämnar den kliniska prövningen före 30 veckors behandling, kommer inga ytterligare analyser än de vid den tidpunkt som redan planerats och accepteras av deltagaren att göras på biomaterialet som erhållits från deltagaren. Om inte deltagaren, som återkallar det informerade samtycket eller lämnar den kliniska prövningen före 30 veckors behandling, specifikt ber om förstöring av det redan erhållna biologiska materialet, kommer det att lagras i biobanken i enlighet med de beskrivna försiktighetsåtgärderna i detta protokoll. Om mer än 15 % av deltagarna lämnar det inom tre månader efter försökets början, kommer de att ersättas med inkludering av andra deltagare. Patienter som drar sig ur prövningen bör uppmuntras att genomgå samma slutliga utvärdering som patienter som slutför prövningen.

eCRF: Syftet med CRF är att rapportera all information som krävs enligt protokollet för de individuella försöksdeltagarna. Elektronisk CRF (eCRF) kommer att användas. Genomförandet av CRF börjar med rekryteringen av deltagarna och fylls i kontinuerligt under hela försöket av utredarna (eller personer utsedda av utredarna som antingen har erfarenhet av att använda RedCAP® (eller som kommer att få utbildning innan uppdraget). CRF är källdokumentet för försöksdata som skrivs direkt in i eCRF och som inte först registreras i den medicinska journalen.

Källdata, som registreras direkt i eCRF:erna, inkluderar protokollspecifika mätningar som inte är relevanta i patientens journal. eCRF hanteras av Odense Patient Data Explorative Network, SDU, Odense, med hjälp av RedCAP®-systemet.

Effektanalyser:

Alla deltagare som randomiserats i studien kommer att inkluderas i bedömningen av endpoints. Kliniska resultat kommer att presenteras som medelvärde, minsta kvadratmedelvärde, minsta kvadratmedelvärdeförändring från baslinje eller minsta kvadratskillnad mellan grupper med SE, SD eller dubbelsidig 95 % CI. Statistiska tester kommer att genomföras som dubbelsidiga test med 5 % signifikansnivå.

Primära resultat för studien kommer att vara absoluta förändringar i HbA1c. Förändringar i HbA1c kommer att kunna utvärderas efter tre månader och efter 6 månader. En linjär regressionsanalys med blandade effekter används för att jämföra förändringar i glukostolerans, HbA1c, från baslinjen till sex månaders uppföljning mellan interventionen och placebogruppen. Saknade värden kommer att tillräknas, primär analys kommer att vara avsikt att behandla. Kompletterande analys per protokoll kommer att åtfölja avsikten att behandla analys.

Utredarna antar konservativt att 6 månaders semaglutidbehandling förändrar HbA1c med 0,2 % och att SD är lika med 0,35 %. Baserat på dessa antaganden visar beräkningar att 65 försökspersoner i varje arm krävs för att få en styrka på 90 %, med en 2-sidig signifikansnivå på 5 %.

Alla förändringar i sekundära utfall från baslinje till olika uppföljningstider analyseras med hjälp av linjära regressionsanalyser med blandade effekter för kontinuerliga utfall och logistiska regressionsanalyser för blandade effekter för kategoriska utfall.

Alla analyser på kontinuerliga utfall justeras för utfallets baslinjevärde, och vid stora obalanser i baslinjepatientkarakteristika mellan de två randomiserade grupperna genomförs explorativa analyser inklusive sådana variabler. För att korrigera för multipel testning av de sekundära resultaten kommer Holms sekventiellt avvisande multipla testprocedur att tillämpas. Statistiska analyser utförs med hjälp av Stata-mjukvaran Version 16 (Statacorp, Texas, USA). Hypotestesterna är tvåsidiga och signifikansnivån på 5 % beaktas.

Säkerhet:

Vid alla besök kommer vitala tecken att registreras, inklusive blodtryck, kroppsvikt och midjemått samt biverkningar, inklusive information om möjliga fall av lågt blodsocker (hypoglykemi). Säkerhetsparametrarna i studien inkluderar biverkningar, vitala parametrar och biokemiska studier (blodsocker samt lever- och njurfunktion). Dessa parametrar har valts ut för att de dels inkluderar de problem som deltagaren kommer att ha upplevt (biverkningar) och dels möjliga effekter på vitala funktioner, inklusive blodtryck och lever- och njurfunktion. Långtidsblodsocker (HbA1c) och fasteblodsocker kommer att mätas vid närvaro. Vid indikation kommer blodsockret att mätas av studiesköterskan vid de regelbundna besöken. I teorin kan läkemedlet sänka blodsockret, även om det bara upptäcks vid samtidig behandling med andra läkemedel för att behandla diabetes. Om okänd sjukdom upptäcks hos deltagarna - såvida de inte före studiens början uttryckte en önskan om motsatsen - kommer de att informeras om detta och hänvisas till relevant vårdpersonal eller avdelning. Om några biverkningar eller förändringar i biokemiska anomalier observeras, kommer försöksläkaren eller den läkare som ansvarar för testet att informeras.

Efter 10 veckors injektioner och givet, som studiepersonalen anser att det är säkert, kommer deltagarna att ges möjlighet att själv administrera injektionerna under vägledning via etertelefon eller video.

Alla säkerhetsparametrar kommer att registreras i den medicinska journalen så snart de antingen har mätts eller rapporterats av testdeltagaren. Följande information kommer att rapporteras: Studiens namn, patientidentifikation inklusive ämnesnummer och initialer, kön och ålder, diagnos, försöksläkemedel, kausalitetsbedömning, resultat och namnet på reportern.

Publicering av data:

Alla resultat, negativa såväl som positiva, kommer att publiceras i vetenskapliga tidskrifter och i EudraCT resultatdatabas. Data kommer att överföras till det offentliga dataregistret efter publicering (www.clinicaltrials.gov), jfr. överenskommelse med de bidragsgivande organ som finansierar utredningen. ICMJEs författarriktlinjer för vetenskapliga artiklar kommer att följas.

Finansiering:

Novo Nordisk Foundation. Steno Diabetes Center Själland. Steno Diabetes Center Odense. Slagelsepuljen.