Hjemmebasert intervensjon med Semaglutid-behandling av nevroleptika-relatert prediabetes (HISTORI)

Kvalitetskontroll:

Vanlige kvalitetskontrollprosedyrer vil bli fulgt i samsvar med ICH Guideline for Good Clinical Practice (GCP). GCP-enheten ved OUH vil ha ansvar for å overvåke studien i henhold til GCP-retningslinjer. Denne protokollen vil bli sendt inn som en del av meldingen til det danske legemiddelverket og den vitenskapsetiske komité for Region Syddanmark. Databehandling vedrørende forsøket vil bli rapportert til Regionens liste over pågående forskningsprosjekter via hovedsekretariatet ved OUH. Videre vil Novo Nordisk bli informert om rettssaken.

Randomisering:

Totalt 154 deltakere vil bli randomisert: 77 deltakere vil bli randomisert til Semaglutid-gruppen og 77 deltakere vil bli randomisert til placebogruppen (randomiseringsforhold 1:1). Deltakeren tildeles fagnummer når samtykke er innhentet, inklusjons- og eksklusjonskriterier er gjennomgått og deltakeren ellers oppfyller kravene for studiedeltakelse og fortsetter å delta i studien. En deltaker kan ikke tildeles mer enn ett randomiseringsnummer og dette nummeret kan ikke brukes til andre personer. Blokkrandomisering inkludert blokker med enten 4 eller 6 randomiseringstall vil bli brukt, og randomiseringslisten vil bli levert av produsenten av Semaglutid og placebo (Novo Nordisk). Randomiseringen vil skje via RedCAP®-modulen.

Behandlingsarmtildeling vil bli skjult for etterforskerne. Randomiseringskoder vil bli levert i lukkede konvolutter, oppbevart i Odense, Danmark, på et sikkert sted med 24-timers tilgang.

Novo Nordisk A/S kommer til å levere randomiseringslisten. Etterforskerne av studien er blindet og vil randomisere forsøkspersoner via Novo Nordisks blindede randomiseringsliste. Deretter informerer etterforskerne det ublindede personalet som ikke ellers er involvert i rettssaken. Personalet bruker deretter den ublindede versjonen av randomiseringslisten for å identifisere behandlingsarmen som denne spesifikke pasienten er randomisert til. Deretter tildeler personalet det riktige prøveproduktet via et unikt dispenseringsnummer (DUN) på esken og på en ikke-blind total DUN-liste.

Biologisk materiale / biobank:

Biologisk materiale vil bli lagret i en forskningsbiobank som skal analyseres ved slutten av forsøket.

I tillegg vil biologisk materiale også samles inn og lagres i en biobank for fremtidige forskningsprosjekter. Biologisk materiale vil bli lagret i pseudo-anonymisert form etter ID-nummer i en biobank i 15 år, deretter destrueres det. Dersom det er behov for ytterligere studier av biomateriale, vil det igjen bli søkt til den lokale vitenskapsetiske komité.

Dataledelse:

Data fra rettssaken vil bli lagret hos behandlingsansvarlig. Studiens databehandling vil bli rapportert til Region Syddanmarks liste over pågående forskningsprosjekter. Alle data vil være tilgjengelige for medforfattere av eventuelle artikler basert på studien, og data vil også være tilgjengelig for tidsskrifter eller myndigheter som kan ha en legitim interesse i å få tilgang til dataene. I tillegg vil data være tilgjengelig for overvåking av prosjektet ettersom etterforskeren gir direkte tilgang til kildedata/dokumenter (inkludert pasientjournaler) for overvåking, revisjon og/eller inspeksjon av GCP-enhetene, det danske legemiddelverket og andre lands helse autoriteter. Det vil være et samarbeid med OPEN (Open Patient data Explorative Network, Odense, Danmark) for å få hjelp til å bruke og administrere RedCAP®. Kildedata vil bli lagt inn i eller overført til RedCAP®-modulen, og skannede dokumenter vil bli arkivert som kildedokumenter. Alle overførte dokumenter til RedCAP® vil bli arkivert i fem år etter slutten av rettssaken, hvoretter de vil bli ødelagt. Kildedata i form av pasientjournaler vil bli håndtert av Odense Universitetssykehus.

Rekruttering:

For å integrere studien i teamene for samfunnspsykiatrisenteret trenger etterforskerne hjelp fra lokale konsulenter i psykiatrien. Deres oppgave er å hjelpe til med å identifisere og registrere pasienter.

Hvis en potensiell deltaker er interessert i å få mer informasjon om forsøket, kan den potensielle deltakeren kontakte de involverte forskningsenhetene via telefon eller e-post. En etterforsker eller et annet medlem av forskningsstaben (f.eks. forskningstekniker eller sykepleier) vil kontakte den potensielle deltakeren for å svare på forhåndsspørsmål og for å gi skriftlig informasjon om den kliniske utprøvingen.

Ved å signere det informerte samtykket gir deltakeren tillatelse til de danske legemiddelkontorene, sponsoren, etterforskeren og monitoren til å ha direkte tilgang til å få informasjon fra pasientjournalen, inkludert elektroniske journaler som er relevante for gjennomføring, overvåking eller kontroll av den kliniske utprøvingen. Alle forsøksrelaterte besøk vil finne sted hos pasienter hjemme eller ved OPUS-klinikkene og samfunnspsykiatrisentrenes klinikker i Region Sør-Danmark eller Sjælland. Deltakerne vil bli oppfordret til å ta med en bedømmer på klinikkbesøk.

Plan for deltakelse:

Deltakelsen i studien opphører dersom deltakeren ønsker å forlate studien. Seponering kan også forekomme på etterforskernes anmodning; for eksempel hvis en alvorlig konkurrerende lidelse eller uønskede bivirkninger utvikler seg hos deltakeren (inntil maksimalt seks uker etter siste planlagte injeksjon), eller hvis deltakeren ikke er i samsvar med utprøvingsmedisinen / placebo eller er til stede for administreringen av prøvemedisinering og måling av sikkerhetsmarkører. Undersøkelsen kan avsluttes dersom det kommer informasjon om nye bivirkninger og av den grunn anbefaler myndighetene at bruken av medikamentet opphører. Hvis en prøvedeltaker går ut av studien tidlig, vil alt levert biologisk materiale og skanninger bli inkludert i den endelige analysen. Hvis en prøvedeltaker trekker tilbake det informerte samtykket eller går ut av den kliniske studien før 30 ukers behandling, vil det ikke bli gjort flere analyser enn de på tidspunktet som allerede var planlagt og akseptert av deltakeren, på biomaterialet innhentet fra deltakeren. Med mindre deltakeren, som trekker tilbake det informerte samtykket eller går ut av den kliniske studien før 30 ukers behandling, spesifikt ber om destruksjon av det allerede innhentede biologiske materialet, vil det bli lagret i biobanken i henhold til de beskrevne forholdsreglene i denne protokollen. Hvis mer enn 15 % av deltakerne slutter innen tre måneder etter starten av prøven, vil de bli erstattet med inkludering av andre deltakere. Pasienter som trekker seg fra studien bør oppmuntres til å gjennomgå samme sluttevaluering som pasienter som fullfører studien.

eCRF: Formålet med CRF er å rapportere all informasjon som kreves av protokollen til de individuelle prøvedeltakerne. Elektronisk CRF (eCRF) vil bli brukt. Gjennomføring av CRF vil begynne med rekruttering av deltakerne og fylles ut fortløpende gjennom hele forsøket av etterforskerne (eller personer utpekt av etterforskerne som enten har erfaring med å bruke RedCAP® (eller som vil motta opplæring før oppdraget). CRF er kildedokumentet for prøvedata som skrives direkte inn i eCRF og som ikke først registreres i Medisinsk journal.

Kildedata, som registreres direkte i eCRF-ene, inkluderer protokollspesifikke målinger som ikke er relevante i pasientens journal. eCRF administreres av Odense Patient Data Explorative Network, SDU, Odense, ved å bruke RedCAP®-systemet.

Effektanalyser:

Alle deltakere som er randomisert i studien vil bli inkludert i vurderingen av endepunkter. Kliniske resultater vil bli presentert som gjennomsnitt, minste kvadraters gjennomsnitt, minste kvadrat middel endring fra baseline eller minste kvadrat forskjell mellom grupper med SE, SD eller tosidig 95 % KI. Statistiske tester vil bli gjennomført som tosidige tester med 5 % signifikansnivå.

Primære utfall for studien vil være absolutte endringer i HbA1c. Endringer i HbA1c vil være evaluerbare etter tre måneder og etter 6 måneder. En lineær regresjonsanalyse med blandede effekter brukes til å sammenligne endringer i glukosetoleranse, HbA1c, fra baseline til seks måneders oppfølging mellom intervensjonen og placebogruppene. Manglende verdier vil bli imputert, primæranalyse vil være intensjon å behandle. Supplerende analyse per protokoll vil følge intensjonen om å behandle analyse.

Etterforskerne antar konservativt at 6 måneders semaglutidbehandling endrer HbA1c med 0,2 %, og at SD tilsvarer 0,35 %. Basert på disse forutsetningene viser beregninger at det kreves 65 forsøkspersoner i hver arm for å oppnå en styrke på 90 %, ved å bruke et 2-sidig signifikansnivå på 5 %.

Alle endringer i sekundære utfall fra baseline til ulike oppfølgingstider analyseres ved bruk av blandede effekter lineære regresjonsanalyser for kontinuerlige utfall og blandede effekter logistiske regresjonsanalyser for kategoriske utfall.

Alle analyser på kontinuerlige utfall justeres for utfallets baselineverdi, og ved store ubalanser i baseline pasientkarakteristikker mellom de to randomiserte gruppene, gjennomføres eksplorative analyser inkludert slike variabler. For å korrigere for multippel testing av de sekundære resultatene, vil Holms sekvensielt avvisende multiple testprosedyre bli brukt. Statistiske analyser utføres ved bruk av Stata programvare versjon 16 (Statacorp, Texas, USA). Hypotesetestene er 2-sidige, og signifikansnivået på 5 % vurderes.

Sikkerhet:

Ved alle besøk vil vitale tegn bli registrert, inkludert blodtrykk, kroppsvekt og midjeomkrets samt bivirkninger, inkludert informasjon om mulige tilfeller av lavt blodsukker (hypoglykemi). Sikkerhetsparametrene i studien inkluderer bivirkninger, vitale parametere og biokjemiske studier (blodsukker samt lever- og nyrefunksjon). Disse parameterne er valgt fordi de dels inkluderer plagene som deltakeren vil ha opplevd (bivirkninger) og dels mulige effekter på vitale funksjoner, inkludert blodtrykk og lever- og nyrefunksjon. Langtidsblodsukker (HbA1c) og fastende blodsukker vil bli målt ved oppmøte. Når det er indikert, vil blodsukkeret bli målt av studiesykepleieren ved de vanlige besøkene. I teorien kan stoffet senke blodsukkeret, selv om det kun oppdages ved samtidig behandling med andre medisiner for å behandle diabetes. Dersom det oppdages uerkjent sykdom hos deltakerne – med mindre de før studiestart har ytret ønske om det motsatte – vil de bli informert om dette og henvist til relevant helsepersonell eller avdeling. Hvis det observeres bivirkninger eller endringer i biokjemiske anomalier, vil prøvelegen eller den ansvarlige legen for testen bli informert.

Etter 10 uker med injeksjoner og gitt, som studiepersonalet anser det som trygt, vil deltakerne få muligheten til å administrere injeksjonene selv under veiledning via etertelefon eller video.

Alle sikkerhetsparametere vil bli registrert i medisinsk journal så snart de enten er målt eller rapportert av testdeltakeren. Følgende informasjon vil bli rapportert: Navn på studien, pasientidentifikasjon inkludert emnenummer og initialer, kjønn og alder, diagnose, utprøvd medikament, årsaksvurdering, utfall og navn på reporteren.

Publisering av data:

Alle resultater, negative så vel som positive, vil bli publisert i vitenskapelige tidsskrifter og i EudraCT resultatdatabase. Data vil bli overført til det offentlige dataregisteret etter publisering (www.clinicaltrials.gov), jfr. avtale med tilskuddsgivende organer som finansierer undersøkelsen. ICMJEs forfatterretningslinjer for vitenskapelige artikler vil bli fulgt.

Finansiering:

Novo Nordisk Foundation. Steno Diabetessenter Sjælland. Steno Diabetessenter Odense. Slagelsepuljen.