Thuisinterventie met semaglutidebehandeling van aan neuroleptica gerelateerde prediabetes (HISTORI)

Kwaliteitscontrole:

De gebruikelijke kwaliteitscontroleprocedures zullen worden gevolgd in overeenstemming met de ICH-richtlijn voor goede klinische praktijken (GCP). De GCP-eenheid van OUH zal verantwoordelijk zijn voor het monitoren van het onderzoek in overeenstemming met de GCP-richtlijnen. Dit protocol zal worden ingediend als onderdeel van de kennisgeving aan het Deense Geneesmiddelenbureau en het Wetenschappelijk Ethisch Comité voor de regio Zuid-Denemarken. Gegevensverwerking met betrekking tot de proef zal worden gerapporteerd aan de lijst van lopende onderzoeksprojecten van de regio via het uitvoerend secretariaat van OUH. Bovendien zal Novo Nordisk op de hoogte worden gebracht van het proces.

Randomisatie:

In totaal worden 154 deelnemers gerandomiseerd: 77 deelnemers worden gerandomiseerd naar de semaglutidegroep en 77 deelnemers worden gerandomiseerd naar de placebogroep (randomiseringsverhouding 1:1). De deelnemer krijgt een proefpersoonnummer toegewezen wanneer toestemming is verkregen, in- en uitsluitingscriteria zijn beoordeeld en de deelnemer anderszins voldoet aan de vereisten voor deelname aan het onderzoek en blijft deelnemen aan het onderzoek. Aan een deelnemer kan niet meer dan één randomisatienummer worden toegekend en dit nummer kan niet voor andere personen worden gebruikt. Blokrandomisatie inclusief blokken van 4 of 6 randomisatienummers zal worden gebruikt, en de lijst met randomisaties zal worden verstrekt door de fabrikant van Semaglutide en placebo (Novo Nordisk). De randomisatie vindt plaats via de RedCAP® module.

De toewijzing van de behandelingsarm zal worden verborgen voor onderzoekers. Randomisatiecodes worden afgeleverd in gesloten enveloppen, bewaard in Odense, Denemarken, op een veilige plaats met 24 uur per dag toegang.

Novo Nordisk A/S gaat de randomisatielijst verstrekken. De onderzoekers van het onderzoek zijn geblindeerd en zullen proefpersonen randomiseren via de door Novo Nordisk verstrekte geblindeerde randomisatielijst. Vervolgens informeren de onderzoekers het niet-geblindeerde personeel dat niet op een andere manier bij het onderzoek betrokken is. Het personeel gebruikt vervolgens de niet-geblindeerde versie van de randomisatielijst om de behandelarm te identificeren waarnaar deze specifieke patiënt is gerandomiseerd. Vervolgens wijst het personeel het juiste proefproduct toe via een uniek uitgiftenummer (DUN) op de doos en op een niet-geblindeerde totaal-DUN-lijst.

Biologisch materiaal / biobank:

Biologisch materiaal zal worden opgeslagen in een onderzoeksbiobank om aan het einde van de proef te worden geanalyseerd.

Daarnaast wordt ook biologisch materiaal verzameld en opgeslagen in een biobank voor toekomstige onderzoeksprojecten. Biologisch materiaal wordt 15 jaar onder pseudo-geanonimiseerde vorm op ID-nummer opgeslagen in een biobank, waarna het wordt vernietigd. Indien er behoefte is aan verder onderzoek van biomateriaal, zal opnieuw een aanvraag ingediend worden bij de lokale Wetenschappelijk Ethische Commissie.

Gegevensbeheer:

Gegevens van de proef worden opgeslagen bij de verwerkingsverantwoordelijke. De gegevensverwerking van het onderzoek zal worden gerapporteerd aan de lijst van lopende onderzoeksprojecten van de regio Zuid-Denemarken. Alle gegevens zullen beschikbaar zijn voor co-auteurs van artikelen op basis van het onderzoek, en gegevens zullen ook beschikbaar zijn voor de tijdschriften of autoriteiten die een legitiem belang kunnen hebben bij toegang tot de gegevens. Bovendien zullen gegevens beschikbaar zijn voor monitoring van het project, aangezien de onderzoeker directe toegang geeft tot brongegevens/documenten (inclusief medische patiëntendossiers) voor monitoring, auditing en/of inspectie door de GCP-eenheden, het Deense Geneesmiddelenbureau en de gezondheidsdiensten van andere landen. autoriteiten. Er komt een samenwerking met OPEN (Open Patient data Explorative Network, Odense, Denemarken) om hulp te krijgen bij het gebruik en beheer van RedCAP®. Brongegevens worden ingevoerd in of overgedragen naar de RedCAP®-module en gescande documenten worden gearchiveerd als brondocumenten. Alle overgedragen documenten naar RedCAP® worden gedurende vijf jaar na het einde van de proef gearchiveerd, waarna ze worden vernietigd. Brongegevens in de vorm van medische patiëntendossiers zullen worden behandeld door het Odense Universitair Ziekenhuis.

Werving:

Om de studie in te bedden in de teams van de psychiatrische centra, hebben de onderzoekers hulp nodig van lokale adviseurs in de psychiatrie. Hun taak is om te helpen bij het identificeren en inschrijven van patiënten.

Indien een potentiële deelnemer geïnteresseerd is in meer informatie over de studie, kan de potentiële deelnemer telefonisch of per e-mail contact opnemen met de betrokken onderzoekseenheden. Een onderzoeker of een ander lid van het onderzoekspersoneel (bijv. onderzoekstechnicus of verpleegkundige) zal contact opnemen met de potentiële deelnemer om vooraf gestelde vragen te beantwoorden en om schriftelijke informatie over de klinische proef te verstrekken.

Door de geïnformeerde toestemming te ondertekenen, geeft de deelnemer toestemming aan de Deense geneesmiddelenbureaus, de sponsor, de onderzoeker en de monitor om rechtstreeks toegang te krijgen tot informatie uit het patiëntendossier, inclusief elektronische dossiers die relevant zijn voor de voltooiing, bewaking of controle van de klinische proef. Alle onderzoeksgerelateerde bezoeken vinden plaats bij patiënten thuis of in de OPUS-klinieken en klinieken voor gemeenschapspsychiatrie in de regio Zuid-Denemarken of Zeeland. De deelnemers worden aangemoedigd om een ​​beoordelaar mee te nemen naar kliniekbezoeken.

Plan voor deelname:

Deelname aan het onderzoek wordt stopgezet als de deelnemer het onderzoek wenst te beëindigen. Stopzetting kan ook plaatsvinden op verzoek van de onderzoekers; bijvoorbeeld als zich bij de deelnemer een ernstige concurrerende aandoening of nadelige bijwerkingen voordoen (tot maximaal zes weken na de laatste geplande injectie), of als de deelnemer de proefmedicatie/placebo niet naleeft of niet aanwezig is bij de toediening van proefmedicatie en het meten van veiligheidsmarkers. Het onderzoek kan worden beëindigd als er informatie over nieuwe bijwerkingen naar voren komt en daarom adviseren de autoriteiten om het gebruik van de medicatie te staken. Als een proefpersoon het onderzoek voortijdig verlaat, zullen al het verstrekte biologische materiaal en scans worden opgenomen in de uiteindelijke analyse. Als een proefdeelnemer de geïnformeerde toestemming intrekt of de klinische proef verlaat vóór 30 weken behandeling, zullen er geen verdere analyses worden uitgevoerd dan die op het tijdstip dat al gepland en door de deelnemer geaccepteerd is, op het biomateriaal dat van de deelnemer is verkregen. Tenzij de deelnemer die de geïnformeerde toestemming intrekt of de klinische proef verlaat vóór 30 weken behandeling specifiek vraagt ​​om vernietiging van het reeds verkregen biologische materiaal, zal het worden opgeslagen in de biobank in overeenstemming met de beschreven voorzorgsmaatregelen in dit protocol. Als meer dan 15% van de deelnemers binnen drie maanden na aanvang van de proef uitstapt, worden zij vervangen door andere deelnemers. Patiënten die zich terugtrekken uit het onderzoek moeten worden aangemoedigd om dezelfde eindevaluatie te ondergaan als patiënten die het onderzoek voltooien.

eCRF: Het doel van CRF is om alle informatie te rapporteren die vereist is door het protocol van de individuele proefdeelnemers. Elektronische CRF (eCRF) zal worden gebruikt. Voltooiing van CRF begint met de rekrutering van de deelnemers en wordt gedurende de hele studie voortdurend ingevuld door de onderzoekers (of door de onderzoekers aangewezen personen die ervaring hebben met het gebruik van RedCAP® (of die voorafgaand aan de opdracht training zullen krijgen). CRF is het brondocument voor onderzoeksgegevens dat rechtstreeks in de eCRF wordt geschreven en niet eerst in het medische tijdschrift wordt vastgelegd.

Brongegevens, die direct in de eCRF's worden vastgelegd, bevatten protocolspecifieke metingen die niet relevant zijn in het medisch dossier van de patiënt. eCRF wordt beheerd door het Odense Patient Data Explorative Network, SDU, Odense, met behulp van het RedCAP®-systeem.

Effectanalyses:

Alle gerandomiseerde deelnemers aan het onderzoek zullen worden opgenomen in de beoordeling van de eindpunten. Klinische resultaten worden gepresenteerd als gemiddelde, kleinste kwadraten gemiddelde, kleinste kwadraten gemiddelde verandering ten opzichte van baseline of kleinste kwadraten verschil tussen groepen met SE, SD of tweezijdig 95% BI. Statistische toetsen worden uitgevoerd als tweezijdige toetsen met een significantieniveau van 5%.

Primaire uitkomsten voor het onderzoek zijn absolute veranderingen in HbA1c. Veranderingen in HbA1c zullen na drie maanden en na 6 maanden evalueerbaar zijn. Een lineaire regressieanalyse met gemengde effecten wordt gebruikt om veranderingen in glucosetolerantie, HbA1c, vanaf baseline tot zes maanden follow-up tussen de interventie- en de placebogroep te vergelijken. Ontbrekende waarden worden geïmputeerd, primaire analyse is intention-to-treat. Aanvullende per protocol analyse zal de intention-to-treat-analyse vergezellen.

De onderzoekers gaan er conservatief van uit dat 6 maanden behandeling met semaglutide de HbA1c met 0,2% verandert en dat SD gelijk is aan 0,35%. Op basis van deze aannames laten berekeningen zien dat er 65 proefpersonen in elke arm nodig zijn om een ​​power van 90% te verkrijgen, waarbij een 2-zijdig significantieniveau van 5% wordt gebruikt.

Alle veranderingen in secundaire uitkomsten vanaf baseline tot verschillende follow-up tijden worden geanalyseerd met behulp van mixed effects lineaire regressieanalyses voor continue uitkomsten en mixed effects logistische regressieanalyses voor categorische uitkomsten.

Alle analyses van continue uitkomsten worden aangepast voor de uitgangswaarde van de uitkomst, en in het geval van grote onevenwichtigheden in uitgangspatiëntkenmerken tussen de twee gerandomiseerde groepen, worden verkennende analyses met dergelijke variabelen uitgevoerd. Om te corrigeren voor meervoudig testen van de secundaire uitkomsten, wordt Holm's sequentieel afwijzende meervoudige testprocedure toegepast. Statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van Stata-software versie 16 (Statacorp, Texas, VS). De hypothesetests zijn tweezijdig en er wordt rekening gehouden met het significantieniveau van 5%.

Veiligheid:

Bij alle bezoeken worden vitale functies geregistreerd, waaronder bloeddruk, lichaamsgewicht en middelomtrek, evenals bijwerkingen, waaronder informatie over mogelijke gevallen van een lage bloedsuikerspiegel (hypoglykemie). De veiligheidsparameters in de studie omvatten bijwerkingen, vitale parameters en biochemische studies (zowel bloedsuiker als lever- en nierfunctie). Deze parameters zijn gekozen omdat ze deels betrekking hebben op de problemen die de deelnemer zal ervaren (bijwerkingen) en deels op de mogelijke effecten op vitale functies, waaronder bloeddruk en lever- en nierfunctie. Langdurige bloedsuiker (HbA1c) en nuchtere bloedsuiker worden bij aanwezigheid gemeten. Indien geïndiceerd, wordt de bloedsuikerspiegel gemeten door de studieverpleegkundige tijdens de reguliere bezoeken. In theorie kan het medicijn de bloedsuikerspiegel verlagen, hoewel het alleen wordt gedetecteerd door gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes. Indien bij deelnemers een niet-herkende ziekte wordt geconstateerd - tenzij zij vóór aanvang van het onderzoek de wens hebben uitgesproken dit niet te willen - worden zij hiervan op de hoogte gesteld en doorverwezen naar de betreffende zorgverlener of afdeling. Als er bijwerkingen of veranderingen in biochemische anomalieën worden waargenomen, wordt de onderzoeksarts of de arts die verantwoordelijk is voor de test op de hoogte gebracht.

Na 10 weken injecties en gegeven, dat het onderzoekspersoneel het als veilig beschouwt, krijgen de deelnemers de mogelijkheid om de injecties zelf toe te dienen onder begeleiding via ethertelefoon of video.

Alle veiligheidsparameters worden in het medisch journaal vastgelegd zodra ze door de testdeelnemer zijn gemeten of gerapporteerd. De volgende informatie wordt gerapporteerd: onderzoeksnaam, patiëntidentificatie inclusief proefpersoonnummer en initialen, geslacht en leeftijd, diagnose, proefgeneesmiddel, causaliteitsbeoordeling, uitkomst en naam van de melder.

Publicatie van gegevens:

Alle resultaten, zowel negatieve als positieve, worden gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften en in de EudraCT-resultatendatabase. Gegevens worden na publicatie overgebracht naar het openbare gegevensregister (www.clinicaltrials.gov), vgl. overeenkomst met de subsidieverlenende instanties die het onderzoek financieren. ICMJE's auteursrichtlijnen voor wetenschappelijke artikelen zullen worden gevolgd.

Financiering:

Stichting Novo Nordisk. Steno Diabetes Centrum Zeeland. Steno Diabetescentrum Odense. slagelsepuljen.