Hjemmebaseret intervention med semaglutid-behandling af neuroleptika-relateret prædiabetes (HISTORI)

Kvalitetskontrol:

Sædvanlige kvalitetskontrolprocedurer vil blive fulgt i overensstemmelse med ICH Guideline for Good Clinical Practice (GCP). GCP-enheden på OUH vil være ansvarlig for at overvåge undersøgelsen i overensstemmelse med GCP-retningslinjerne. Denne protokol indsendes som en del af anmeldelsen til Lægemiddelstyrelsen og Den Videnskabsetiske Komité for Region Syddanmark. Databehandling vedrørende forsøget vil blive indberettet til Regionens liste over igangværende forskningsprojekter via Direktionssekretariatet på OUH. Endvidere vil Novo Nordisk blive informeret om forsøget.

Randomisering:

I alt 154 deltagere vil blive randomiseret: 77 deltagere vil blive randomiseret til Semaglutid-gruppen og 77 deltagere vil blive randomiseret til placebogruppen (randomiseringsforhold 1:1). Deltageren tildeles et emnenummer, når samtykke er indhentet, inklusions- og eksklusionskriterier er gennemgået og deltageren i øvrigt opfylder kravene til studiedeltagelse og fortsætter med at deltage i undersøgelsen. En deltager kan ikke tildeles mere end ét randomiseringsnummer, og dette nummer kan ikke bruges til andre personer. Blokrandomisering inklusive blokke med enten 4 eller 6 randomiseringsnumre vil blive brugt, og randomiseringslisten vil blive leveret af producenten af ​​Semaglutid og placebo (Novo Nordisk). Randomiseringen vil foregå via RedCAP®-modulet.

Tildeling af behandlingsarme vil blive skjult for efterforskerne. Randomiseringskoder vil blive leveret i lukkede kuverter, opbevaret i Odense, Danmark, på et sikkert sted med 24-timers adgang.

Novo Nordisk A/S vil levere randomiseringslisten. Forsøgets efterforskere er blindede og vil randomisere forsøgspersoner via Novo Nordisks blindede randomiseringsliste. Efterforskerne informerer efterfølgende det ublindede personale, der ikke på anden måde er involveret i retssagen. Personalet bruger derefter den ikke-blindede version af randomiseringslisten til at identificere den behandlingsarm, som denne specifikke patient er randomiseret til. Derefter tildeler personalet det korrekte prøveprodukt via et unikt udleveringsnummer (DUN) på æsken og på en uafblændet total DUN-liste.

Biologisk materiale / biobank:

Biologisk materiale vil blive opbevaret i en forskningsbiobank, som skal analyseres ved afslutningen af ​​forsøget.

Derudover vil biologisk materiale også blive indsamlet og opbevaret i en biobank til fremtidige forskningsprojekter. Biologisk materiale vil blive opbevaret i pseudo-anonymiseret form efter ID-nummer i en biobank i 15 år, hvorefter det destrueres. Såfremt der er behov for yderligere undersøgelser af biomateriale, vil der igen blive søgt til den lokale videnskabsetiske komité.

Datastyring:

Data fra forsøget vil blive opbevaret hos den dataansvarlige. Undersøgelsens databehandling vil blive indberettet til Region Syddanmarks liste over igangværende forskningsprojekter. Alle data vil være tilgængelige for medforfattere til eventuelle artikler baseret på undersøgelsen, og data vil også være tilgængelige for de tidsskrifter eller myndigheder, der kan have en legitim interesse i at få adgang til dataene. Derudover vil der være data til rådighed for overvågning af projekt, da investigator giver direkte adgang til kildedata/dokumenter (inklusive patientjournaler) til overvågning, audit og/eller inspektion af GCP-enhederne, Lægemiddelstyrelsen og andre landes sundhed myndigheder. Der vil være et samarbejde med OPEN (Open Patient data Explorative Network, Odense, Danmark) for at få hjælp til at bruge og administrere RedCAP®. Kildedata vil blive indtastet i eller overført til RedCAP®-modulet, og scannede dokumenter vil blive arkiveret som kildedokumenter. Alle overførte dokumenter til RedCAP® vil blive arkiveret i fem år efter afslutningen af ​​forsøget, hvorefter de vil blive destrueret. Kildedata i form af patientjournaler vil blive varetaget af Odense Universitetshospital.

Rekruttering:

For at integrere undersøgelsen i de lokale psykiatricentres team har efterforskerne brug for hjælp fra lokale konsulenter i psykiatrien. Deres opgave er at hjælpe med at identificere og indskrive patienter.

Hvis en potentiel deltager er interesseret i at få flere oplysninger om forsøget, kan den potentielle deltager kontakte de involverede forskningsenheder via telefon eller e-mail. En investigator eller et andet medlem af forskningspersonalet (f.eks. forskningstekniker eller sygeplejerske) vil kontakte den potentielle deltager for at besvare forhåndsspørgsmål og give skriftlig information om det kliniske forsøg.

Ved at underskrive det informerede samtykke giver deltageren tilladelse til, at Lægemiddelstyrelsen, sponsor, investigator og monitor har direkte adgang til at indhente oplysninger fra patientjournalen, herunder elektroniske journaler, der er relevante for gennemførelse, overvågning eller kontrol af det kliniske forsøg. Alle forsøgsrelaterede besøg vil foregå i patienters hjem eller på OPUS-klinikkerne og nærpsykiatricentrets klinikker i Region Syddanmark eller Sjælland. Deltagerne vil blive opfordret til at medbringe en bedømmer til klinikbesøg.

Plan for deltagelse:

Deltagelse i undersøgelsen ophører, hvis deltageren ønsker at forlade undersøgelsen. Afbrydelse kan også ske på efterforskernes anmodning; for eksempel hvis en alvorlig konkurrerende lidelse eller uønskede bivirkninger udvikler sig hos deltageren (op til maksimalt seks uger efter den sidste planlagte injektion), eller hvis deltageren ikke overholder forsøgsmedicinen/placeboen eller er til stede ved administrationen af forsøgsmedicin og måling af sikkerhedsmarkører. Udredningen kan afsluttes, hvis der kommer oplysninger om nye bivirkninger, og myndighederne anbefaler derfor, at brugen af ​​medicinen ophører. Hvis en forsøgsdeltager forlader undersøgelsen tidligt, vil eventuelt givet biologisk materiale og scanninger blive inkluderet i den endelige analyse. Hvis en forsøgsdeltager trækker det informerede samtykke tilbage eller forlader det kliniske forsøg inden 30 ugers behandling, vil der ikke blive foretaget yderligere analyser end dem på det tidspunkt, som allerede er planlagt og accepteret af deltageren, på det biomateriale, som er opnået fra deltageren. Medmindre deltageren, som trækker det informerede samtykke tilbage eller forlader det kliniske forsøg inden 30 ugers behandling, specifikt beder om destruktion af det allerede opnåede biologiske materiale, vil det blive opbevaret i biobanken i overensstemmelse med de beskrevne forholdsregler i denne protokol. Hvis mere end 15 % af deltagerne forlader inden for tre måneder efter forsøgets start, vil de blive erstattet af inklusion af andre deltagere. Patienter, der trækker sig fra forsøget, bør opfordres til at gennemgå samme endelige evaluering som patienter, der afslutter forsøget.

eCRF: Formålet med CRF er at rapportere alle de oplysninger, der kræves af protokollen for de enkelte forsøgsdeltagere. Elektronisk CRF (eCRF) vil blive brugt. Gennemførelsen af ​​CRF begynder med rekrutteringen af ​​deltagerne og udfyldes løbende gennem hele forsøget af efterforskerne (eller personer udpeget af efterforskerne, som enten har erfaring med at bruge RedCAP® (eller som vil modtage træning forud for opgaven). CRF er kildedokumentet til forsøgsdata, der skrives direkte ind i eCRF, og som ikke først registreres i den medicinske journal.

Kildedata, som registreres direkte i eCRF'erne, omfatter protokolspecifikke målinger, som ikke er relevante i patientens journal. eCRF administreres af Odense Patient Data Explorative Network, SDU, Odense, ved hjælp af RedCAP®-systemet.

Effektanalyser:

Alle deltagere randomiseret i undersøgelsen vil blive inkluderet i vurderingen af ​​endepunkter. Kliniske resultater vil blive præsenteret som middelværdi, mindste kvadraters middelværdi, mindste kvadratmiddelændring fra baseline eller mindste kvadratforskel mellem grupper med SE, SD eller tosidet 95 % CI. Statistiske test vil blive udført som tosidede test med et 5 % signifikansniveau.

Primære resultater for undersøgelsen vil være absolutte ændringer i HbA1c. Ændringer i HbA1c vil være evaluerbare efter tre måneder og efter 6 måneder. En lineær regressionsanalyse med blandede effekter bruges til at sammenligne ændringer i glukosetolerance, HbA1c, fra baseline til seks måneders opfølgning mellem interventionen og placebogruppen. Manglende værdier vil blive imputeret, primær analyse vil være intentionen om at behandle. Supplerende analyse pr. protokol vil ledsage intentionen om at behandle analyse.

Forskerne antager konservativt, at 6 måneders semaglutidbehandling ændrer HbA1c med 0,2 %, og at SD er lig med 0,35 %. Baseret på disse antagelser viser beregninger, at der kræves 65 forsøgspersoner i hver arm for at opnå en power på 90 % ved at bruge et 2-sidet signifikansniveau på 5 %.

Alle ændringer i sekundære resultater fra baseline til forskellige opfølgningstider analyseres ved hjælp af blandede effekter lineære regressionsanalyser for kontinuerlige resultater og blandede effekter logistiske regressionsanalyser for kategoriske resultater.

Alle analyser på kontinuerlige udfald justeres for udfaldets baseline værdi, og i tilfælde af store ubalancer i baseline patientkarakteristika mellem de to randomiserede grupper, udføres eksplorative analyser inklusive sådanne variable. For at korrigere for multiple test af de sekundære resultater, vil Holms sekventielt afvisende multiple testprocedure blive anvendt. Statistiske analyser udføres ved hjælp af Stata software version 16 (Statacorp, Texas, USA). Hypotesetestene er 2-sidede, og signifikansniveauet på 5 % tages i betragtning.

Sikkerhed:

Ved alle besøg vil der blive registreret vitale tegn, herunder blodtryk, kropsvægt og taljeomkreds samt bivirkninger, herunder information om mulige tilfælde af lavt blodsukker (hypoglykæmi). Sikkerhedsparametrene i undersøgelsen omfatter bivirkninger, vitale parametre og biokemiske undersøgelser (blodsukker samt lever- og nyrefunktion). Disse parametre er udvalgt, fordi de dels omfatter de problemstillinger, som deltageren vil have oplevet (bivirkninger), og dels mulige effekter på vitale funktioner, herunder blodtryk og lever- og nyrefunktion. Langtidsblodsukker (HbA1c) og fasteblodsukker vil blive målt ved fremmøde. Når det er angivet, vil blodsukkeret blive målt af undersøgelsessygeplejersken ved de regelmæssige besøg. I teorien kan lægemidlet sænke blodsukkeret, selvom det kun opdages ved samtidig behandling med andre lægemidler til behandling af diabetes. Såfremt der konstateres uerkendt sygdom hos deltagerne - medmindre de inden studiestart har udtrykt ønske om det modsatte - vil de blive informeret om dette og henvist til den relevante sundhedsperson eller afdeling. Hvis der observeres bivirkninger eller ændringer i biokemiske anomalier, vil forsøgslægen eller den læge, der er ansvarlig for testen, blive informeret.

Efter 10 ugers injektioner og givet, som undersøgelsespersonalet anser det for sikkert, vil deltagerne få mulighed for selv at administrere injektionerne under vejledning via ethertelefon eller video.

Alle sikkerhedsparametre vil blive registreret i lægejournalen, så snart de enten er blevet målt eller rapporteret af testdeltageren. Følgende oplysninger vil blive rapporteret: Undersøgelsesnavn, patientidentifikation inklusive emnenummer og initialer, køn og alder, diagnose, forsøgslægemiddel, kausalitetsvurdering, resultat og navn på rapportøren.

Offentliggørelse af data:

Alle resultater, negative såvel som positive, vil blive publiceret i videnskabelige tidsskrifter og i EudraCT resultatdatabase. Data vil blive overført til det offentlige dataregister efter offentliggørelse (www.clinicaltrials.gov), jfr. aftale med de bevillingsgivende organer, der finansierer undersøgelsen. ICMJEs forfattervejledninger for videnskabelige artikler vil blive fulgt.

Finansiering:

Novo Nordisk Fonden. Steno Diabetes Center Sjælland. Steno Diabetes Center Odense. Slagelsepuljen.