Häusliche Intervention mit Semaglutid-Behandlung von Neuroleptika-bedingter Prädiabetes (HISTORI)

Qualitätskontrolle:

Übliche Qualitätskontrollverfahren werden in Übereinstimmung mit der ICH-Richtlinie für gute klinische Praxis (GCP) befolgt. Die GCP-Einheit der OUH wird für die Überwachung der Studie gemäß den GCP-Richtlinien verantwortlich sein. Dieses Protokoll wird als Teil der Meldung an die dänische Arzneimittelbehörde und die wissenschaftliche Ethikkommission für die Region Süddänemark übermittelt. Die Datenverarbeitung im Zusammenhang mit der Studie wird über das Exekutivsekretariat der OUH an die Liste der laufenden Forschungsprojekte der Region gemeldet. Darüber hinaus wird Novo Nordisk über den Prozess informiert.

Randomisierung:

Insgesamt 154 Teilnehmer werden randomisiert: 77 Teilnehmer werden der Semaglutide-Gruppe und 77 Teilnehmer der Placebo-Gruppe randomisiert (Randomisierungsverhältnis 1:1). Dem Teilnehmer wird eine Probandennummer zugewiesen, wenn die Einwilligung vorliegt, die Ein- und Ausschlusskriterien überprüft wurden und der Teilnehmer ansonsten die Voraussetzungen für die Studienteilnahme erfüllt und weiterhin an der Studie teilnimmt. Einem Teilnehmer kann nicht mehr als eine Randomisierungsnummer zugewiesen werden und diese Nummer kann nicht für andere Personen verwendet werden. Es wird eine Block-Randomisierung mit Blöcken von entweder 4 oder 6 Randomisierungsnummern verwendet, und die Randomisierungsliste wird vom Hersteller von Semaglutid und Placebo (Novo Nordisk) bereitgestellt. Die Randomisierung erfolgt über das RedCAP®-Modul.

Die Zuordnung des Behandlungsarms wird den Prüfärzten verborgen bleiben. Randomisierungscodes werden in geschlossenen Umschlägen geliefert, die in Odense, Dänemark, an einem sicheren Ort mit 24-Stunden-Zugang aufbewahrt werden.

Novo Nordisk A/S wird die Randomisierungsliste bereitstellen. Die Prüfärzte der Studie sind verblindet und werden die Teilnehmer anhand der von Novo Nordisk bereitgestellten verblindeten Randomisierungsliste randomisieren. Anschließend informieren die Untersucher das unverblindete Personal, das ansonsten nicht an der Studie beteiligt ist. Das Personal verwendet dann die unverblindete Version der Randomisierungsliste, um den Behandlungsarm zu identifizieren, dem dieser bestimmte Patient randomisiert wird. Dann ordnet das Personal das richtige Testprodukt über eine eindeutige Abgabenummer (DUN) auf der Schachtel und auf einer unverblindeten Gesamt-DUN-Liste zu.

Biologisches Material / Biobank:

Biologisches Material wird in einer Forschungsbiobank aufbewahrt, um am Ende der Studie analysiert zu werden.

Darüber hinaus wird auch biologisches Material gesammelt und in einer Biobank für zukünftige Forschungsprojekte gespeichert. Biologisches Material wird pseudo-anonymisiert nach ID-Nummer für 15 Jahre in einer Biobank aufbewahrt und danach vernichtet. Falls weitere Studien mit Biomaterial erforderlich sind, wird erneut ein Antrag an die örtliche wissenschaftliche Ethikkommission gestellt.

Datenmanagement:

Daten aus der Studie werden beim Datenverantwortlichen gespeichert. Die Datenverarbeitung der Studie wird der Liste der laufenden Forschungsprojekte der Region Süddänemark gemeldet. Alle Daten werden den Koautoren aller auf der Studie basierenden Artikel zur Verfügung stehen, und die Daten werden auch den Zeitschriften oder Behörden zur Verfügung stehen, die möglicherweise ein berechtigtes Interesse am Zugriff auf die Daten haben. Darüber hinaus stehen Daten für die Überwachung des Projekts zur Verfügung, da der Prüfer direkten Zugriff auf Quelldaten/Dokumente (einschließlich medizinischer Patientenakten) zur Überwachung, Prüfung und/oder Inspektion durch die GCP-Einheiten, die dänische Arzneimittelbehörde und die Gesundheit anderer Länder gewährt Behörden. Es wird eine Zusammenarbeit mit OPEN (Open Patient data Explorative Network, Odense, Dänemark) geben, um Hilfe bei der Verwendung und Verwaltung von RedCAP® zu erhalten. Quelldaten werden in das RedCAP®-Modul eingegeben oder übertragen und Scandokumente werden als Quelldokumente archiviert. Alle an RedCAP® übermittelten Unterlagen werden für fünf Jahre nach Studienende archiviert und danach vernichtet. Quelldaten in Form von Patientenakten werden vom Odense University Hospital bearbeitet.

Rekrutierung:

Um die Studie in die Teams der kommunalen Psychiatriezentren einzubetten, brauchen die Ermittler Hilfe von lokalen Beratern in der Psychiatrie. Ihre Aufgabe ist es, bei der Identifizierung und Aufnahme von Patienten zu helfen.

Wenn ein potenzieller Teilnehmer daran interessiert ist, weitere Informationen über die Studie zu erhalten, kann der potenzielle Teilnehmer die beteiligten Forschungseinheiten telefonisch oder per E-Mail kontaktieren. Ein Prüfarzt oder ein anderes Mitglied des Forschungspersonals (z. B. ein Forschungstechniker oder eine Krankenschwester) wird sich mit dem potenziellen Teilnehmer in Verbindung setzen, um vorab Fragen zu beantworten und schriftliche Informationen über die klinische Studie bereitzustellen.

Durch die Unterzeichnung der Einverständniserklärung erteilt der Teilnehmer den dänischen Arzneimittelbehörden, dem Sponsor, dem Prüfer und dem Monitor die Erlaubnis, direkten Zugriff auf Informationen aus der Patientenakte zu haben, einschließlich elektronischer Aufzeichnungen, die für den Abschluss, die Überwachung oder die Kontrolle der klinischen Studie relevant sind. Alle studienbezogenen Besuche finden bei Patienten zu Hause oder in den Kliniken der OPUS-Kliniken und kommunalen Psychiatriezentren in der Region Süddänemark oder Seeland statt. Die Teilnehmer werden ermutigt, einen Gutachter zu Klinikbesuchen mitzubringen.

Teilnahme planen:

Die Teilnahme an der Studie endet, wenn der Teilnehmer die Studie beenden möchte. Ein Abbruch kann auch auf Wunsch der Untersucher erfolgen; zum Beispiel, wenn sich beim Teilnehmer eine schwere konkurrierende Erkrankung oder unerwünschte Nebenwirkungen entwickeln (bis zu maximal sechs Wochen nach der letzten geplanten Injektion) oder wenn der Teilnehmer die Studienmedikation / das Placebo nicht einhält oder für die Verabreichung anwesend ist der Studienmedikation und die Messung von Sicherheitsmarkern. Die Untersuchung kann eingestellt werden, wenn Hinweise auf neue Nebenwirkungen bekannt werden und die Behörden aus diesem Grund empfehlen, die Anwendung des Medikaments einzustellen. Wenn ein Studienteilnehmer die Studie vorzeitig verlässt, werden alle bereitgestellten biologischen Materialien und Scans in die endgültige Analyse einbezogen. Wenn ein Studienteilnehmer die Einverständniserklärung zurückzieht oder die klinische Studie vor 30 Behandlungswochen verlässt, werden keine weiteren Analysen als die zum bereits geplanten und vom Teilnehmer akzeptierten Zeitpunkt an dem vom Teilnehmer erhaltenen Biomaterial durchgeführt. Sofern der Teilnehmer, der die Einverständniserklärung zurückzieht oder die klinische Studie vor Ablauf der 30-wöchigen Behandlung verlässt, nicht ausdrücklich die Vernichtung des bereits erhaltenen biologischen Materials verlangt, wird es gemäß den in diesem Protokoll beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen in der Biobank aufbewahrt. Wenn mehr als 15 % der Teilnehmer innerhalb von drei Monaten nach Studienbeginn ausscheiden, werden sie durch die Aufnahme anderer Teilnehmer ersetzt. Patienten, die aus der Studie ausscheiden, sollten ermutigt werden, sich der gleichen abschließenden Bewertung zu unterziehen wie Patienten, die die Studie abschließen.

eCRF: Der Zweck von CRF besteht darin, alle Informationen zu melden, die das Protokoll der einzelnen Studienteilnehmer erfordert. Elektronisches CRF (eCRF) wird verwendet. Der Abschluss des CRF beginnt mit der Rekrutierung der Teilnehmer und wird während der gesamten Studie kontinuierlich von den Prüfärzten ausgefüllt (oder von den Prüfärzten ernannten Personen, die entweder Erfahrung in der Verwendung von RedCAP® haben (oder die vor dem Einsatz geschult werden). CRF ist das Quelldokument für Studiendaten, die direkt in das eCRF geschrieben werden und nicht zuerst im medizinischen Journal erfasst werden.

Quelldaten, die direkt in den eCRFs aufgezeichnet werden, umfassen protokollspezifische Messungen, die in der Krankenakte des Patienten nicht relevant sind. eCRF wird vom Odense Patient Data Explorative Network, SDU, Odense, unter Verwendung des RedCAP®-Systems verwaltet.

Wirkungsanalysen:

Alle in die Studie randomisierten Teilnehmer werden in die Bewertung der Endpunkte einbezogen. Klinische Ergebnisse werden als Mittelwert, Kleinster-Quadrate-Mittelwert, Kleinste-Quadrate-Mittelwertveränderung vom Ausgangswert oder Kleinste-Quadrate-Differenz zwischen Gruppen mit SE, SD oder zweiseitigem 95 %-KI dargestellt. Statistische Tests werden als zweiseitige Tests mit einem Signifikanzniveau von 5 % durchgeführt.

Primäre Endpunkte der Studie sind absolute Veränderungen des HbA1c. Veränderungen des HbA1c sind nach drei Monaten und nach 6 Monaten auswertbar. Eine lineare Regressionsanalyse mit gemischten Effekten wird verwendet, um Änderungen der Glukosetoleranz, HbA1c, von der Baseline bis zur sechsmonatigen Nachbeobachtung zwischen der Interventions- und der Placebogruppe zu vergleichen. Fehlende Werte werden imputiert, die Primäranalyse dient der Behandlungsabsicht. Eine ergänzende Per-Protocol-Analyse wird die Intention-to-Treat-Analyse begleiten.

Die Prüfärzte gehen konservativ davon aus, dass eine 6-monatige Behandlung mit Semaglutid den HbA1c-Wert um 0,2 % verändert und dass SD 0,35 % entspricht. Basierend auf diesen Annahmen zeigen Berechnungen, dass 65 Probanden in jedem Arm erforderlich sind, um eine Trennschärfe von 90 % zu erhalten, wobei ein zweiseitiges Signifikanzniveau von 5 % verwendet wird.

Alle Änderungen der sekundären Endpunkte vom Ausgangswert bis zu verschiedenen Nachbeobachtungszeiten werden unter Verwendung von linearen Regressionsanalysen mit gemischten Effekten für kontinuierliche Endpunkte und logistischen Regressionsanalysen mit gemischten Effekten für kategoriale Endpunkte analysiert.

Alle Analysen zu kontinuierlichen Endpunkten werden um den Ausgangswert des Endpunkts angepasst, und im Falle großer Ungleichgewichte der Ausgangspatientenmerkmale zwischen den beiden randomisierten Gruppen werden explorative Analysen unter Einbeziehung solcher Variablen durchgeführt. Zur Korrektur des mehrfachen Testens der sekundären Ergebnisse wird Holms sequentiell ablehnendes Mehrfachtestverfahren angewendet. Statistische Analysen werden mit Stata Software Version 16 (Statacorp, Texas, USA) durchgeführt. Die Hypothesentests sind zweiseitig, und das Signifikanzniveau von 5 % wird berücksichtigt.

Sicherheit:

Bei allen Arztbesuchen werden Vitalparameter wie Blutdruck, Körpergewicht und Taillenumfang sowie Nebenwirkungen, einschließlich Informationen über mögliche Fälle von Unterzuckerung (Hypoglykämie), erfasst. Die Sicherheitsparameter der Studie umfassen Nebenwirkungen, Vitalparameter und biochemische Studien (Blutzucker sowie Leber- und Nierenfunktion). Diese Parameter wurden ausgewählt, weil sie teilweise die Probleme beinhalten, die der Teilnehmer erlebt haben wird (Nebenwirkungen), und teilweise die möglichen Auswirkungen auf Vitalfunktionen, einschließlich Blutdruck und Leber- und Nierenfunktion. Der Langzeit-Blutzucker (HbA1c) und der Nüchtern-Blutzucker werden vor Ort gemessen. Bei Bedarf wird der Blutzucker von der Studienschwester bei den regelmäßigen Besuchen gemessen. Theoretisch kann das Medikament den Blutzucker senken, obwohl es nur bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Medikamenten zur Behandlung von Diabetes nachgewiesen wird. Wird bei Teilnehmern eine unerkannte Erkrankung festgestellt, werden sie – sofern sie nicht vor Beginn der Studie einen gegenteiligen Wunsch geäußert haben – darüber informiert und an die zuständige medizinische Fachkraft oder Abteilung verwiesen. Wenn Nebenwirkungen oder Veränderungen biochemischer Anomalien beobachtet werden, wird der Prüfarzt oder der für den Test verantwortliche Arzt informiert.

Nach 10-wöchiger Injektion und unter der Voraussetzung, dass das Studienpersonal dies für sicher hält, erhalten die Teilnehmer die Möglichkeit, sich die Injektionen unter Anleitung per Telefon oder Video selbst zu verabreichen.

Alle Sicherheitsparameter werden im medizinischen Tagebuch erfasst, sobald sie entweder gemessen oder vom Testteilnehmer gemeldet wurden. Die folgenden Informationen werden gemeldet: Studienname, Patientenidentifikation einschließlich Probandennummer und Initialen, Geschlecht und Alter, Diagnose, Studienmedikament, Kausalitätsbeurteilung, Ergebnis und Name des Berichterstatters.

Veröffentlichung von Daten:

Alle Ergebnisse, sowohl negative als auch positive, werden in wissenschaftlichen Zeitschriften und in der EudraCT-Ergebnisdatenbank veröffentlicht. Daten werden nach Veröffentlichung in das öffentliche Datenregister übertragen (www.clinicaltrials.gov), vgl. Vereinbarung mit den Zuwendungsgebern, die die Untersuchung finanzieren. Die Autorenrichtlinien von ICMJE für wissenschaftliche Artikel werden befolgt.

Finanzierung:

Novo Nordisk-Stiftung. Steno Diabetes Center Seeland. Steno Diabeteszentrum Odense. Slagelsepuljen.