Domowa interwencja z leczeniem semaglutydem stanu przedcukrzycowego związanego z neuroleptykami (HISTORI)

Kontrola jakości:

Zwykłe procedury kontroli jakości będą przestrzegane zgodnie z wytycznymi ICH dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej (GCP). Jednostka GCP w OUH będzie odpowiedzialna za monitorowanie badania zgodnie z wytycznymi GCP. Protokół ten zostanie przedłożony jako część zgłoszenia do Duńskiej Agencji Leków i Naukowego Komitetu Etycznego dla regionu południowej Danii. Przetwarzanie danych dotyczących badania zostanie zgłoszone do regionalnej listy bieżących projektów badawczych za pośrednictwem Sekretariatu Wykonawczego OUH. Ponadto Novo Nordisk zostanie poinformowany o procesie.

Randomizacja:

Łącznie losowo przydzielonych zostanie 154 uczestników: 77 uczestników zostanie losowo przydzielonych do grupy Semaglutydu, a 77 uczestników zostanie losowo przydzielonych do grupy placebo (stosunek randomizacji 1:1). Uczestnik otrzymuje numer uczestnika po uzyskaniu zgody, ocenie kryteriów włączenia i wykluczenia, a uczestnik pod innymi względami spełnia wymagania dotyczące udziału w badaniu i kontynuuje udział w badaniu. Uczestnikowi nie można nadać więcej niż jednego numeru losowania i numer ten nie może być wykorzystany dla innych osób. Zastosowana zostanie randomizacja blokowa, w tym bloki 4 lub 6 numerów randomizacji, a lista randomizacji zostanie dostarczona przez producenta Semaglutydu i placebo (Novo Nordisk). Randomizacja odbędzie się za pośrednictwem modułu RedCAP®.

Przydział grupy terapeutycznej będzie ukryty dla badaczy. Kody losowania będą dostarczane w zamkniętych kopertach, przechowywanych w Odense w Danii, w bezpiecznym miejscu z całodobowym dostępem.

Novo Nordisk A/S dostarczy listę randomizacji. Badacze biorący udział w badaniu są zaślepieni i dobiorą uczestników losowo za pośrednictwem listy losowej randomizacji dostarczonej przez firmę Novo Nordisk. Następnie śledczy informują nieoślepiony personel, który nie jest w inny sposób zaangażowany w badanie. Następnie personel korzysta z niezaślepionej wersji listy randomizacji, aby zidentyfikować ramię leczenia, do którego ten konkretny pacjent jest losowo przydzielany. Następnie personel przydziela właściwy produkt próbny za pomocą unikalnego numeru dozowania (DUN) na pudełku i na niezaślepionej całkowitej liście DUN.

Materiał biologiczny / biobank:

Materiał biologiczny będzie przechowywany w biobanku badawczym do analizy po zakończeniu próby.

Ponadto materiał biologiczny będzie również gromadzony i przechowywany w biobanku na potrzeby przyszłych projektów badawczych. Materiał biologiczny będzie przechowywany w formie pseudoanonimowej pod numerem identyfikacyjnym w biobanku przez 15 lat, po czym zostanie zniszczony. W przypadku konieczności dalszych badań biomateriału wniosek zostanie ponownie złożony do lokalnej Naukowej Komisji Etycznej.

Zarządzanie danymi:

Dane z okresu próbnego będą przechowywane u administratora danych. Przetwarzanie danych z badania zostanie zgłoszone na liście bieżących projektów badawczych Regionu Południowej Danii. Wszystkie dane będą dostępne dla współautorów wszelkich artykułów opartych na badaniu, a także dla czasopism lub władz, które mogą mieć uzasadniony interes w uzyskaniu dostępu do danych. Ponadto dane będą dostępne do monitorowania projektu, ponieważ badacz umożliwia bezpośredni dostęp do danych/dokumentów źródłowych (w tym dokumentacji medycznej pacjentów) w celu monitorowania, audytu i/lub inspekcji przez jednostki GCP, Duńską Agencję Leków i służby zdrowia innych krajów władze. Nastąpi współpraca z OPEN (Open Patient data Explorative Network, Odense, Dania) w celu uzyskania pomocy w korzystaniu i zarządzaniu RedCAP®. Dane źródłowe zostaną wprowadzone lub przesłane do modułu RedCAP®, a zeskanowane dokumenty zostaną zarchiwizowane jako dokumenty źródłowe. Wszystkie dokumenty przekazane do RedCAP® będą archiwizowane przez pięć lat po zakończeniu okresu próbnego, po czym zostaną zniszczone. Dane źródłowe w postaci dokumentacji medycznej pacjentów będą przetwarzane przez Szpital Uniwersytecki w Odense.

Rekrutacja:

Aby osadzić badanie w zespołach środowiskowych ośrodków psychiatrycznych, badacze potrzebują pomocy lokalnych konsultantów psychiatrii. Ich zadaniem jest pomoc w identyfikacji i zapisywaniu pacjentów.

Jeśli potencjalny uczestnik jest zainteresowany uzyskaniem dodatkowych informacji dotyczących badania, może skontaktować się telefonicznie lub mailowo z zaangażowanymi jednostkami naukowymi. Badacz lub inny członek personelu badawczego (np. technik badawczy lub pielęgniarka) skontaktuje się z potencjalnym uczestnikiem, aby odpowiedzieć na wstępne pytania i dostarczyć pisemne informacje na temat badania klinicznego.

Podpisując świadomą zgodę, uczestnik udziela zgody duńskim agencjom leków, sponsorowi, badaczowi i monitorującemu na bezpośredni dostęp w celu uzyskania informacji z dokumentacji pacjenta, w tym dokumentacji elektronicznej istotnej dla zakończenia, nadzoru lub kontroli badania klinicznego. Wszystkie wizyty związane z badaniem będą odbywać się w domach pacjentów lub w klinikach OPUS i środowiskowych ośrodkach psychiatrycznych w regionie południowej Danii lub Zelandii. Uczestnicy będą zachęcani do przyprowadzania asesora na wizyty w klinice.

Zaplanuj udział:

Udział w badaniu zostanie zakończony, jeśli uczestnik zechce opuścić badanie. Przerwanie może również nastąpić na prośbę badaczy; na przykład, jeśli u uczestnika rozwinie się ciężka współzawodnicząca choroba lub niepożądane skutki uboczne (do maksymalnie sześciu tygodni po ostatnim zaplanowanym wstrzyknięciu) lub jeśli uczestnik nie zastosuje się do próbnego leku/placebo lub nie będzie obecny podczas podawania leków próbnych i pomiar markerów bezpieczeństwa. Dochodzenie może zostać zakończone, jeśli pojawią się informacje o nowych skutkach ubocznych iz tego powodu władze zalecają zaprzestanie stosowania leku. Jeśli uczestnik badania opuści wcześniej badanie, dostarczony materiał biologiczny i skany zostaną uwzględnione w analizie końcowej. Jeśli uczestnik badania wycofa świadomą zgodę lub opuści badanie kliniczne przed upływem 30 tygodni leczenia, na biomateriale uzyskanym od uczestnika nie będą wykonywane żadne dalsze analizy poza tymi, które zostały już zaplanowane i zaakceptowane przez uczestnika. O ile uczestnik, który cofnie świadomą zgodę lub zrezygnuje z badania klinicznego przed upływem 30 tygodni leczenia wyraźnie nie poprosi o zniszczenie uzyskanego już materiału biologicznego, będzie on przechowywany w biobanku zgodnie z opisanymi w niniejszym protokole środkami ostrożności. Jeśli więcej niż 15% uczestników opuści program w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia badania, zostaną oni zastąpieni przez włączenie innych uczestników. Pacjentów wycofujących się z badania należy zachęcać do poddania się takiej samej ocenie końcowej jak pacjenci kończący badanie.

eCRF: Celem CRF jest zgłaszanie wszystkich informacji wymaganych protokołem poszczególnych uczestników badania. Zastosowany zostanie elektroniczny CRF (eCRF). Wypełnianie CRF rozpocznie się od rekrutacji uczestników i będzie wypełniane w sposób ciągły przez badaczy (lub osoby wyznaczone przez badaczy, które mają doświadczenie w korzystaniu z RedCAP® (lub które przejdą szkolenie przed przydziałem). CRF jest dokumentem źródłowym dla danych z badań, który jest zapisywany bezpośrednio w eCRF i który nie jest najpierw rejestrowany w czasopiśmie medycznym.

Dane źródłowe, które są rejestrowane bezpośrednio w eCRF, obejmują pomiary specyficzne dla protokołu, które nie są istotne w dokumentacji medycznej pacjenta. eCRF jest zarządzany przez Odense Patient Data Explorative Network, SDU, Odense, przy użyciu systemu RedCAP®.

Analizy efektów:

Wszyscy uczestnicy zrandomizowani w badaniu zostaną włączeni do oceny punktów końcowych. Wyniki kliniczne zostaną przedstawione jako średnia, średnia najmniejszych kwadratów, średnia najmniejszych kwadratów zmiany od wartości początkowej lub różnica najmniejszych kwadratów między grupami z SE, SD lub dwustronnym 95% przedziałem ufności. Testy statystyczne zostaną przeprowadzone jako testy dwustronne z 5% poziomem istotności.

Podstawowymi wynikami badania będą bezwzględne zmiany HbA1c. Zmiany w HbA1c będą możliwe do oceny po trzech miesiącach i po 6 miesiącach. Analiza regresji liniowej efektów mieszanych jest stosowana do porównania zmian tolerancji glukozy, HbA1c, od wartości początkowej do sześciomiesięcznej obserwacji między grupami interwencji i placebo. Brakujące wartości zostaną przypisane, analiza pierwotna będzie miała na celu leczenie. Dodatkowa analiza protokołu będzie towarzyszyć analizie intencji leczenia.

Badacze ostrożnie przyjmują, że 6-miesięczna kuracja semaglutydem zmienia HbA1c o 0,2%, a SD wynosi 0,35%. W oparciu o te założenia obliczenia pokazują, że potrzeba 65 osób w każdej grupie, aby uzyskać moc 90%, przy dwustronnym poziomie istotności 5%.

Wszystkie zmiany drugorzędowych wyników od wartości początkowej do różnych czasów obserwacji są analizowane przy użyciu analiz regresji liniowej efektów mieszanych dla wyników ciągłych oraz analiz regresji logistycznej efektów mieszanych dla wyników kategorycznych.

Wszystkie analizy dotyczące ciągłych wyników są korygowane o wartość wyjściową wyniku, aw przypadku dużych nierównowag w wyjściowej charakterystyce pacjentów między dwiema randomizowanymi grupami przeprowadzane są analizy eksploracyjne z uwzględnieniem takich zmiennych. Aby skorygować wielokrotne testowanie drugorzędnych wyników, zostanie zastosowana sekwencyjna odrzucająca procedura wielokrotnego testu Holma. Analizy statystyczne przeprowadza się przy użyciu oprogramowania Stata w wersji 16 (Statacorp, Texas, USA). Testy hipotez są dwustronne i uwzględnia się 5% poziom istotności.

Bezpieczeństwo:

Podczas wszystkich wizyt rejestrowane będą parametry życiowe, w tym ciśnienie krwi, masa ciała i obwód talii oraz działania niepożądane, w tym informacja o możliwych przypadkach niskiego poziomu cukru we krwi (hipoglikemii). Parametry bezpieczeństwa w badaniu obejmują działania niepożądane, parametry życiowe oraz badania biochemiczne (poziom cukru we krwi oraz czynność wątroby i nerek). Parametry te zostały wybrane, ponieważ częściowo obejmują problemy, których doświadczy uczestnik (skutki uboczne), a częściowo możliwy wpływ na funkcje życiowe, w tym ciśnienie krwi oraz czynność wątroby i nerek. Długoterminowy poziom cukru we krwi (HbA1c) i poziom cukru we krwi na czczo będą mierzone podczas wizyty. Gdy jest to wskazane, podczas regularnych wizyt pielęgniarka badająca będzie mierzyć poziom cukru we krwi. Teoretycznie lek może obniżać poziom cukru we krwi, chociaż jest wykrywany tylko podczas jednoczesnego leczenia innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Jeśli u uczestników zostanie wykryta nierozpoznana choroba – o ile przed rozpoczęciem badania nie wyrazili oni woli przeciwnej – zostaną o tym poinformowani i skierowani do odpowiedniego pracownika służby zdrowia lub oddziału. W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek działań niepożądanych lub zmian w nieprawidłowościach biochemicznych lekarz prowadzący badanie lub lekarz odpowiedzialny za badanie zostanie o tym poinformowany.

Po 10 tygodniach wstrzyknięć i po upewnieniu się, że personel badawczy uważa to za bezpieczne, uczestnicy otrzymają możliwość samodzielnego wykonania wstrzyknięć pod kierunkiem przez telefon lub wideo.

Wszystkie parametry bezpieczeństwa zostaną zapisane w dzienniku medycznym, gdy tylko zostaną zmierzone lub zgłoszone przez uczestnika testu. Zostaną zgłoszone następujące informacje: nazwa badania, identyfikacja pacjenta, w tym numer i inicjały pacjenta, płeć i wiek, diagnoza, badany lek, ocena związku przyczynowego, wynik i nazwisko osoby zgłaszającej.

Publikacja danych:

Wszystkie wyniki, zarówno negatywne, jak i pozytywne, zostaną opublikowane w czasopismach naukowych oraz w bazie wyników EudraCT. Dane zostaną przekazane do publicznego rejestru danych po publikacji (www.clinicaltrials.gov), por. umowy z organami przyznającymi dotacje, które finansują dochodzenie. Będą przestrzegane wytyczne autora ICMJE dotyczące artykułów naukowych.

Finansowanie:

Fundacja Novo Nordisk. Steno Diabetes Centre Zelandia. Centrum Cukrzycy Steno Odense. Slagelsepuljen.