Eskalerande månatliga doser av tafenokin hos friska frivilliga (TQ)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna i åldrarna 18 till 55 år inklusive som kommer att vara kontaktbara och tillgängliga under hela studien.
2. Total kroppsvikt större än eller lika med 45 kg och ett kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18 till 32 kg/m2 (inklusive).
3. vietnameser (kinh-folk) eller tillhör någon av de andra 53 etniska grupperna i Vietnam.
4. G6PD-enzymaktivitetsnivåer på >70 % av platsens medianvärde för normal G6PD med användning av ett kvantitativt G6PD-test.
5. Certifierad som vid god hälsa enligt en omfattande klinisk bedömning (tidigare medicinsk historia, fullständig fysisk undersökning, vitala tecken, EKG) och laboratorietester (biokemiska, hematologiska och urinanalysresultat vid screening som ligger inom det lokala laboratoriets referensintervall).

6. Vitala tecken vid screening och under hela studien (mätt efter fem minuter i ryggläge) inom följande intervall:

   • Systoliskt blodtryck (SBP) - 90-140 mmHg.
   • Diastoliskt blodtryck (DBP) - 40-90 mmHg.
   • Puls (HR) 40-100 slag/min.
7. EKG-intervall vid screening: Tid från början av Q-vågen till slutet av T-vågen (QT) korrigerad (QTc) med Bazetts formel (QTcB)/QT-intervall korrigerad med Fridericias formel (QTcF) ≤450 ms för manliga deltagare, QTcB/QTcF ≤470 ms för kvinnliga deltagare och pulsfrekvensintervall (PR) ≤210 ms.

8. En kvinnlig deltagare i fertil ålder är berättigad att delta i studien om hon inte är gravid, inte ammar, har ett negativt graviditetstest vid screeningbesöket och samtycker till att följa något av följande preventivmedel under studien och under en period 90 dagar efter den sista dosen av tafenokin.

   - Användning av p-piller, antingen kombinerat eller enbart gestagen i kombination med en dubbelbarriärmetod.

   - Användning av en intrauterin enhet med en dokumenterad felfrekvens på <1 % per år.

   - Användning av depo provera injektion.

   - Dubbelbarriärmetod bestående av spermiedödande medel med antingen kondom eller diafragma.

   - Manlig partner som är steril före den kvinnliga deltagarens inträde i studien och är den enda sexuella partnern för den kvinnliga.

   - Fullständig avhållsamhet från samlag i två veckor före administrering av tafenokin, under hela studien och under en period av 90 dagar efter den sista dosen av tafenokin.

9. Kvinnor i icke fertil ålder som inte kommer att behöva preventivmedel under studien definieras som: kirurgiskt sterila eller postmenopausala.

10. Manliga deltagare som har, eller kan ha, kvinnliga sexuella partner(er) under studiens gång måste godkänna en av följande acceptabla dubbla preventivmetoder:

    - Kondom plus diafragma eller kondom plus insättningsbar enhet, eller kondom plus stabila orala/transdermala/injicerbara hormonella preventivmedel av den kvinnliga partnern.

    - Kirurgisk sterilisering (vasektomi) och en barriärmetod (kondom eller ocklusiv lock).

11. Abstinenta manliga deltagare måste gå med på att starta en dubbel preventivmetod om de inleder sexuella relationer med en kvinna under studien.
12. Vill och kan följa alla schemalagda besök, fysisk undersökning, AE-frågeformulär, laboratorietester och andra studieprocedurer.
13. Villighet att fylla i ett acceptabelt frågeformulär efter varje tafenokinbehandling.
14. Slutförande av den skriftliga processen för informerat samtycke innan ett studierelaterat förfarande genomförs.

Exklusions kriterier:

1. Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar (ammar).

2. Vitala tecken i vila (uppmätt efter 5 minuter) vid screening utanför följande intervall:

   • Kroppstemperatur (dvs. tympanisk kroppstemperatur >38,0°C).
   • 40 ≤ PR ≥ 100 bpm.
   • 90 ≤ SBP ≥ 140 mmHg.
   • 50 ≤ DBP ≥ 90 mmHg.
3. Förekomst av akut infektionssjukdom eller feber (dvs. tympanisk kroppstemperatur >38,0°C) inom 5 dagar före den första dosen av studiemedicin.

4. Hjärt-/QT-risk:

   - Familjehistoria med plötslig död eller medfödd förlängning av QTc-intervallet eller känd medfödd förlängning av QTc-intervallet eller något kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet.

   • Historik med symtomatiska hjärtarytmier eller med kliniskt relevant bradykardi.
   • Elektrolytstörningar, särskilt hypokalemi, hypokalcemi eller hypomagnesemi.
   • EKG-avvikelser i standard 12-avlednings-EKG vid screening som enligt PI/Co-PI är kliniskt relevanta eller kommer att störa EKG-analyserna.
5. Positivt resultat för något av följande serologiska tester: hepatit B ytantigen (HBs Ag), anti-hepatit B kärnantikroppar (anti-HBc Ab), anti-hepatit C virus (anti-HCV) antikroppar, anti-humant immunbristvirus 1 och 2 antikroppar (anti-HIV1 och anti-HIV2 Ab).
6. Nyligen (<6 veckor) eller pågående systemisk behandling med ett antibiotikum eller läkemedel med potentiell antimalariaaktivitet (t. azitromycin, klindamycin, doxycyklin, trimetoprim/sulfametoxazol, hydroxiklorokin etc.) (endast deltagare som tillhandahåller blod för ex vivo antimalariastudier av tafenokin).
7. Deltagarna tar för närvarande mediciner och kemikalier som vanligtvis är förknippade med utvecklingen av hemolytisk anemi som klorokin, dapson, favabönor, flutamid, metyltioniniumklorid, nitrofurantoin, peglotikas, fenazopyridin, primakin, rasburikas och trimetoprimazol/trimetoprim.
8. Historik eller närvaro av diagnostiserade (av en allergiker/immunolog) eller behandlade (av en läkare) mat eller kända läkemedelsallergier eller någon historia av anafylaxi eller andra allvarliga allergiska reaktioner inklusive ansikte, mun eller hals svullnad eller andningssvårigheter. Deltagare med säsongsbetonad allergi/hösnuva kan skrivas in i studien.
9. Förekomst av aktuella eller misstänkta allvarliga kroniska sjukdomar såsom hjärt- eller autoimmunsjukdom, insulinberoende och icke-insulinberoende diabetes, progressiv neurologisk sjukdom, allvarlig undernäring, akut eller progressiv leversjukdom, akut eller progressiv njursjukdom, porfyri, psoriasis, reumatoid artrit , astma (exklusive barndomsastma, eller mild astma med förebyggande astmamedicinering som krävs mindre än en gång i månaden), epilepsi eller tvångssyndrom.
10. Historik av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden eller in situ livmoderhalscancer), behandlad eller obehandlad, inom fem år efter screening, oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser.
11. Deltagare med anamnes på schizofreni, bipolär sjukdom, psykoser, störningar som kräver litium, försök eller planerat självmord eller någon annan allvarlig (invalidiserande) kronisk psykiatrisk diagnos.
12. Deltagare som har fått psykiatriska mediciner inom ett år före screening, eller som har varit inlagda inom fem år före screening för antingen en psykiatrisk sjukdom eller på grund av fara för sig själv eller andra.
13. Historik av en episod av mindre depression som krävde minst sex månaders farmakologisk terapi och/eller psykoterapi under de senaste fem åren; eller någon episod av allvarlig depression. Beck Depression Inventory (BDI) kommer att användas som ett objektivt verktyg för bedömning av depression vid screening.

4. Tidigare återkommande huvudvärk (t.ex. spänningstyp, kluster eller migrän), återkommande illamående och/eller kräkningar med en frekvens av ≥2 episoder per månad i genomsnitt och tillräckligt allvarliga för att kräva medicinsk behandling, under de sex månaderna före screeningbesöket.

15. Bevis på akut sjukdom inom fyra veckor före screening som PI/medutredaren anser kan äventyra deltagarnas säkerhet.

16. Signifikant interkurrent sjukdom av någon typ, särskilt lever, njure, hjärt-, lung-, neurologisk, reumatologisk eller autoimmun sjukdom genom historia, fysisk undersökning och/eller laboratoriestudier inklusive urinanalys.

17. Deltagaren har en kliniskt signifikant sjukdom eller något tillstånd eller sjukdom som kan påverka läkemedelsabsorption, distribution eller utsöndring (t.ex. gastrectomy, diarré).

18. Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel, naturläkemedel och kosttillskott inom 14 dagar eller fem halveringstider för blodeliminering (beroende på vilket som är längst) före den första dosen tafenokin. Undantagen är: Ibuprofen (föredraget) kan användas i doser på upp till 1,2 g per dag eller paracetamol i doser på upp till 4 g per dag. Begränsad användning av andra receptfria läkemedel eller kosttillskott som inte tros påverka deltagarnas säkerhet eller de övergripande resultaten av studien kan tillåtas från fall till fall efter godkännande av sponsorn i samråd med PI eller medutredaren.

19. Historik med näthinneavvikelser, sjukdomar i näthinnan eller gula fläcken i ögat, synfältsdefekter och hörselstörningar som nedsatt hörsel och tinnitus.

20. Varje deltagare som, enligt PI:s eller medutredarens bedömning, sannolikt kommer att vara icke-kompatibel under studien, eller inte kan samarbeta på grund av ett språkproblem eller dålig mental utveckling.

21. Varje deltagare som är direkt involverad i genomförandet av studien. 22. Alla deltagare med dålig perifer venös tillgång för blodprovstagning. 23. Kända överkänslighetsreaktioner mot primakin, andra 8-aminokinoliner eller någon komponent i Arakoda™.