Повышение ежемесячных доз тафенохина у здоровых добровольцев (TQ)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 55 лет включительно, с которыми можно будет связаться в течение всего периода исследования.
2. Общая масса тела больше или равна 45 кг, а индекс массы тела (ИМТ) находится в пределах от 18 до 32 кг/м2 (включительно).
3. вьетнамцы (кинь) или принадлежащие к одной из других 53 этнических групп Вьетнама.
4. Уровни активности фермента G6PD >70% медианного значения сайта для нормального G6PD с использованием количественного теста G6PD.
5. Состояние здоровья подтверждено комплексной клинической оценкой (история болезни, полное физическое обследование, основные показатели жизнедеятельности, ЭКГ) и лабораторными тестами (биохимические, гематологические результаты и результаты анализа мочи при скрининге, которые находятся в пределах референтных значений местной лаборатории).

6. Показатели жизнедеятельности при скрининге и на протяжении всего исследования (измеряемые через пять минут в положении лежа) в следующих пределах:

   • Систолическое артериальное давление (САД) - 90-140 мм рт.ст.
   • Диастолическое артериальное давление (ДАД) - 40-90 мм рт.ст.
   • Частота сердечных сокращений (ЧСС) 40-100 ударов в минуту.
7. Диапазоны ЭКГ при скрининге: Время от начала зубца Q до конца зубца Т (QT), скорректированное (QTc) по формуле Базетта (QTcB)/интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) ≤450 мс для участников мужского пола, QTcB/QTcF ≤470 мс для участников женского пола и интервал частоты пульса (PR) ≤210 мс.

8. Участница детородного возраста имеет право участвовать в исследовании, если она не беременна, не кормит грудью, имеет отрицательный тест на беременность во время скринингового визита и соглашается соблюдать одну из следующих процедур контрацепции во время исследования и в течение периода через 90 дней после последней дозы тафенохина.

   - Использование оральных контрацептивов, либо комбинированных, либо только прогестагенов в сочетании с методом двойного барьера.

   - Использование внутриматочной спирали с документально подтвержденной частотой отказов <1% в год.

   - Использование инъекций депо-провера.

   - Метод двойного барьера, состоящий из спермицида с презервативом или диафрагмой.

   - Партнер-мужчина, который бесплоден до включения женщины-участницы в исследование и является единственным сексуальным партнером женщины.

   - Полное воздержание от половых контактов в течение двух недель до введения тафенохина, на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы тафенохина.

9. Женщины недетородного возраста, которым не потребуются средства контрацепции во время исследования, определяются как хирургически стерильные или находящиеся в постменопаузе.

10. Участники мужского пола, которые имеют или могут иметь сексуальных партнеров женского пола в ходе исследования, должны согласиться на один из следующих приемлемых двойных методов контрацепции:

    - Презерватив плюс диафрагма, или презерватив плюс вводимое устройство, или презерватив плюс стабильный оральный/трансдермальный/инъекционный гормональный контрацептив от партнерши.

    - Хирургическая стерилизация (вазэктомия) и барьерный метод (презерватив или окклюзионный колпачок).

11. Воздерживающиеся мужчины-участники должны согласиться на использование двойного метода контрацепции, если они начнут сексуальные отношения с женщиной во время исследования.
12. Желание и способность соблюдать все запланированные визиты, медицинский осмотр, опросник AE, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.
13. Готовность заполнить анкету приемлемости после каждого режима приема тафенохина.
14. Завершение процесса письменного информированного согласия до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

1. Участники женского пола, которые беременны или кормят грудью (кормящие).

2. Показатели жизнедеятельности в покое (измеряемые через 5 минут) при скрининге за пределами следующих диапазонов:

   • Температура тела (т. тимпаническая температура тела >38,0°С).
   • 40 ≤ PR ≥ 100 ударов в минуту.
   • 90 ≤ САД ≥ 140 мм рт.ст.
   • 50 ≤ ДАД ≥ 90 мм рт.ст.
3. Наличие острого инфекционного заболевания или лихорадки (т. тимпаническая температура тела >38,0°C) в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата.

4. Сердечный/QT риск:

   - Семейная история внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc или известного врожденного удлинения интервала QTc или любого клинического состояния, которое, как известно, удлиняет интервал QTc.

   • Наличие в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или клинически значимой брадикардии.
   • Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.
   • Отклонения ЭКГ на стандартной ЭКГ в 12 отведениях при скрининге, которые, по мнению PI/Co-PI, являются клинически значимыми или будут мешать анализу ЭКГ.
5. Положительный результат для любого из следующих серологических тестов: поверхностный антиген гепатита В (HBs Ag), антитела к сердцевине гепатита В (анти-HBc Ab), антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV), антитела к вирусу иммунодефицита человека 1 и 2 антитела (анти-ВИЧ1 и анти-ВИЧ2-Ат).
6. Любая недавняя (<6 недель) или текущая системная терапия антибиотиком или препаратом с потенциальной противомалярийной активностью (например, азитромицин, клиндамицин, доксициклин, триметоприм/сульфаметоксазол, гидроксихлорохин и т. д.) (только участники, сдавшие кровь для ex vivo противомалярийных исследований тафенохина).
7. В настоящее время участники принимают лекарства и химические вещества, которые обычно связаны с развитием гемолитической анемии, такие как хлорохин, дапсон, конские бобы, флутамид, хлорид метилтиониния, нитрофурантоин, пеглотиказа, феназопиридин, примахин, расбуриказа и триметоприм/сульфаметоксазол.
8. История или наличие диагностированной (аллергологом/иммунологом) или леченной (врачом) пищевой или известной лекарственной аллергии или любой истории анафилаксии или других тяжелых аллергических реакций, включая отек лица, рта или горла или любое затруднение дыхания. В исследование могут быть включены участники с сезонной аллергией/сенной лихорадкой.
9. Наличие текущих или подозреваемых серьезных хронических заболеваний, таких как сердечные или аутоиммунные заболевания, инсулинозависимый и инсулиннезависимый диабет, прогрессирующие неврологические заболевания, тяжелая недостаточность питания, острые или прогрессирующие заболевания печени, острые или прогрессирующие заболевания почек, порфирия, псориаз, ревматоидный артрит , астма (за исключением детской астмы или легкой астмы с профилактическим приемом лекарств от астмы реже, чем раз в месяц), эпилепсия или обсессивно-компульсивное расстройство.
10. Злокачественное новообразование любой системы органов в анамнезе (кроме локализованной базально-клеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ), пролеченное или нелеченное, в течение пяти лет после скрининга, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов.
11. Участники с историей шизофрении, биполярного расстройства, психозов, расстройств, требующих лития, попытки или запланированного самоубийства или любого другого тяжелого (инвалидизирующего) хронического психиатрического диагноза.
12. Участники, которые получали психиатрические препараты в течение одного года до скрининга или были госпитализированы в течение пяти лет до скрининга либо по поводу психического заболевания, либо из-за опасности для себя или других.
13. Эпизод легкой депрессии в анамнезе, потребовавший не менее шести месяцев фармакологической терапии и/или психотерапии в течение последних пяти лет; или любой эпизод большой депрессии. Опросник депрессии Бека (BDI) будет использоваться в качестве объективного инструмента для оценки депрессии при скрининге.

4. Повторяющаяся головная боль в анамнезе (например, напряженного типа, кластерная или мигрень), рецидивирующая тошнота и/или рвота с частотой ≥2 эпизодов в среднем в месяц и достаточно тяжелой, чтобы потребовать медикаментозного лечения, в течение шести месяцев, предшествующих визиту для скрининга.

15. Свидетельства острого заболевания в течение четырех недель до скрининга, которые, по мнению PI/соисследователя, могут поставить под угрозу безопасность участников.

16. Значительное интеркуррентное заболевание любого типа, в частности печени, почек, сердца, легких, неврологическое, ревматическое или аутоиммунное заболевание, по данным анамнеза, физического осмотра и/или лабораторных исследований, включая анализ мочи.

17. У участника есть клинически значимое заболевание или любое состояние или заболевание, которое может повлиять на всасывание, распределение или выведение лекарственного средства (например, гастрэктомия, диарея).

18. Использование отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств, растительных и пищевых добавок в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения из крови (в зависимости от того, что больше) до первой дозы тафенохина. Исключениями являются: ибупрофен (предпочтительно) можно использовать в дозах до 1,2 г в день или парацетамол в дозах до 4 г в день. Ограниченное использование других безрецептурных лекарств или пищевых добавок, которые, как считается, не влияют на безопасность участников или на общие результаты исследования, может быть разрешено в каждом конкретном случае после одобрения Спонсором после консультации с ИП или соисследователем.

19. Аномалии сетчатки в анамнезе, заболевания сетчатки или макулы глаза, дефекты полей зрения и нарушения слуха, такие как снижение слуха и шум в ушах.

20. Любой участник, который, по мнению PI или Co-исследователя, может не соблюдать требования во время исследования или неспособен сотрудничать из-за языковых проблем или плохого умственного развития.

21. Любой участник, который принимает непосредственное участие в проведении исследования. 22. Любой участник с плохим периферическим венозным доступом для забора крови. 23. Известные реакции гиперчувствительности на примахин, другие 8-аминохинолины или любой компонент Аракода™.