Escalerende maandelijkse doses tafenoquine bij gezonde vrijwilligers (TQ)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw van 18 tot en met 55 jaar die bereikbaar en beschikbaar is voor de duur van het onderzoek.
2. Totaal lichaamsgewicht groter dan of gelijk aan 45 kg, en een body mass index (BMI) binnen het bereik van 18 tot 32 kg/m2 (inclusief).
3. Vietnamees (Kinh-volk) of behorend tot een van de andere 53 etnische groepen in Vietnam.
4. G6PD-enzymactiviteitsniveaus van >70% van de plaatsmediaanwaarde voor normale G6PD met behulp van een kwantitatieve G6PD-test.
5. Gecertificeerd als in goede gezondheid, zoals bepaald door een uitgebreide klinische beoordeling (medische voorgeschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG) en laboratoriumtests (biochemische, hematologische en urineonderzoekresultaten bij screening die binnen het referentiebereik van het lokale laboratorium vallen).

6. Vitale functies bij screening en tijdens het onderzoek (gemeten na vijf minuten in rugligging) binnen de volgende bereiken:

   • Systolische bloeddruk (SBP) - 90-140 mmHg.
   • Diastolische bloeddruk (DBP) - 40-90 mmHg.
   • Hartslag (HR) 40-100 bpm.
7. ECG-bereiken bij screening: Tijd vanaf het begin van de Q-golf tot het einde van de T-golf (QT) gecorrigeerd (QTc) door de formule van Bazett (QTcB)/QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) ≤450 ms voor mannelijke deelnemers, QTcB/QTcF ≤470 ms voor vrouwelijke deelnemers, en pulsfrequentie (PR)-interval ≤210 ms.

8. Een vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, een negatieve zwangerschapstest heeft bij het screeningsbezoek en ermee instemt zich te houden aan een van de volgende anticonceptieprocedures tijdens het onderzoek en voor een periode van 90 dagen na de laatste dosis tafenoquine.

   - Gebruik van orale anticonceptiva, gecombineerd of alleen progestageen in combinatie met een dubbele barrièremethode.

   - Gebruik van een spiraaltje met een gedocumenteerd faalpercentage van <1% per jaar.

   - Gebruik van depo-provera-injectie.

   - Dubbele barrièremethode bestaande uit zaaddodend middel met condoom of pessarium.

   - Mannelijke partner die onvruchtbaar is voordat de vrouwelijke deelnemer deelneemt aan het onderzoek en de enige seksuele partner is voor de vrouw.

   - Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende twee weken voorafgaand aan de toediening van tafenoquine, gedurende het onderzoek en gedurende een periode van 90 dagen na de laatste dosis tafenoquine.

9. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden en die tijdens het onderzoek geen anticonceptie nodig hebben, worden gedefinieerd als: chirurgisch steriel of postmenopauzaal.

10. Mannelijke deelnemers die tijdens het onderzoek een vrouwelijke seksuele partner(s) hebben of kunnen hebben, moeten akkoord gaan met een van de volgende aanvaardbare dubbele anticonceptiemethoden:

    - Condoom plus pessarium of condoom plus implanteerbaar hulpmiddel, of condoom plus stabiel oraal/transdermaal/injecteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel door de vrouwelijke partner.

    - Chirurgische sterilisatie (vasectomie) en een barrièremethode (condoom of afsluitkapje).

11. Abstinente mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om een ​​dubbele anticonceptiemethode te gebruiken als ze tijdens het onderzoek seksuele relaties met een vrouw beginnen.
12. Bereid en in staat om te voldoen aan alle geplande bezoeken, lichamelijk onderzoek, AE-vragenlijst, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
13. Bereidheid om na elk tafenoquine-regime een aanvaardbaarheidsvragenlijst in te vullen.
14. Voltooiing van het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsproces voorafgaand aan het uitvoeren van een studiegerelateerde procedure.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven (zogend).

2. Vitale functies in rust (gemeten na 5 minuten) bij screening buiten de volgende bereiken:

   • Lichaamstemperatuur (d.w.z. trommelvlieslichaamstemperatuur >38,0°C).
   • 40 ≤ PR ≥ 100 spm.
   • 90 ≤ SBP ≥ 140 mmHg.
   • 50 ≤ DBD ≥ 90 mmHg.
3. Aanwezigheid van acute infectieziekte of koorts (d.w.z. trommelvlieslichaamstemperatuur >38,0°C) binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.

4. Cardiaal/QT-risico:

   - Familiegeschiedenis van plotseling overlijden of van congenitale verlenging van het QTc-interval of bekende congenitale verlenging van het QTc-interval of een klinische aandoening waarvan bekend is dat deze het QTc-interval verlengt.

   • Geschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen of met klinisch relevante bradycardie.
   • Elektrolytstoornissen, met name hypokaliëmie, hypocalciëmie of hypomagnesiëmie.
   • ECG-afwijkingen in het standaard 12-afleidingen ECG bij screening die naar het oordeel van de PI/Co-PI klinisch relevant zijn of de ECG-analyses zullen verstoren.
5. Positief resultaat voor een van de volgende serologische tests: hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBs Ag), anti-hepatitis B-kernantilichamen (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C-virus (anti-HCV) antilichamen, anti-humaan immunodeficiëntievirus 1 en 2 antilichamen (anti-HIV1 en anti-HIV2 Ab).
6. Elke recente (<6 weken) of huidige systemische therapie met een antibioticum of geneesmiddel met mogelijke antimalaria-activiteit (bijv. azithromycine, clindamycine, doxycycline, trimethoprim/sulfamethoxazol, hydroxychloroquine enz.) (alleen deelnemers die bloed leveren voor ex vivo antimalaria-onderzoeken met tafenoquine).
7. De deelnemers gebruiken momenteel medicijnen en chemicaliën die gewoonlijk worden geassocieerd met de ontwikkeling van hemolytische anemie, zoals chloroquine, dapson, tuinbonen, flutamide, methylthioniniumchloride, nitrofurantoïne, pegloticase, fenazopyridine, primaquine, rasburicase en trimethoprim/sulfamethoxazol.
8. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gediagnosticeerde (door een allergoloog/immunoloog) of behandelde (door een arts) voedsel- of bekende medicijnallergieën of een voorgeschiedenis van anafylaxie of andere ernstige allergische reacties, waaronder zwelling van gezicht, mond of keel of moeite met ademhalen. Deelnemers met seizoensgebonden allergieën/hooikoorts kunnen aan het onderzoek deelnemen.
9. Aanwezigheid van huidige of vermoede ernstige chronische ziekten zoals hart- of auto-immuunziekte, insulineafhankelijke en niet-insulineafhankelijke diabetes, progressieve neurologische ziekte, ernstige ondervoeding, acute of progressieve leverziekte, acute of progressieve nierziekte, porfyrie, psoriasis, reumatoïde artritis astma (exclusief kinderastma of licht astma waarbij preventieve astmamedicatie minder dan maandelijks nodig is), epilepsie of obsessief-compulsieve stoornis.
10. Geschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker), behandeld of onbehandeld, binnen vijf jaar na screening, ongeacht of er aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen.
11. Deelnemers met een voorgeschiedenis van schizofrenie, bipolaire stoornis, psychosen, stoornissen waarvoor lithium nodig is, poging tot of geplande zelfmoord, of een andere ernstige (invaliderende) chronische psychiatrische diagnose.
12. Deelnemers die binnen een jaar voorafgaand aan de screening psychiatrische medicijnen hebben gekregen, of die binnen vijf jaar voorafgaand aan de screening in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege een psychiatrische aandoening of vanwege gevaar voor zichzelf of anderen.
13. Geschiedenis van een episode van lichte depressie waarvoor in de afgelopen vijf jaar ten minste zes maanden farmacologische therapie en/of psychotherapie nodig was; of een episode van zware depressie. De Beck Depression Inventory (BDI) zal worden gebruikt als een objectief instrument voor de beoordeling van depressie bij screening.

4. Geschiedenis van terugkerende hoofdpijn (bijv. spanningstype, cluster of migraine), terugkerende misselijkheid en/of braken met een frequentie van gemiddeld ≥2 episodes per maand en ernstig genoeg om medische behandeling te vereisen, gedurende de zes maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.

15. Bewijs van acute ziekte binnen de vier weken voorafgaand aan de screening waarvan de PI/Co-onderzoeker van mening is dat dit de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen.

16. Significante bijkomende ziekte van welk type dan ook, in het bijzonder lever-, nier-, hart-, long-, neurologische, reumatologische of auto-immuunziekte volgens anamnese, lichamelijk onderzoek en/of laboratoriumonderzoek inclusief urineonderzoek.

17. Deelnemer heeft een klinisch significante ziekte of een aandoening of ziekte die de absorptie, distributie of uitscheiding van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. gastrectomie, diarree).

18. Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, kruiden- en voedingssupplementen binnen 14 dagen of vijf bloedeliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis tafenoquine. De uitzonderingen zijn: Ibuprofen (bij voorkeur) mag worden gebruikt in doses tot 1,2 g per dag of paracetamol in doses tot 4 g per dag. Beperkt gebruik van andere vrij verkrijgbare medicijnen of voedingssupplementen waarvan niet wordt aangenomen dat ze de veiligheid van de deelnemers of de algehele resultaten van het onderzoek beïnvloeden, kan per geval worden toegestaan ​​na goedkeuring door de sponsor in overleg met de PI of mede-onderzoeker.

19. Geschiedenis van netvliesafwijkingen, aandoeningen van het netvlies of de macula van het oog, gezichtsvelddefecten en gehoorstoornissen zoals verminderd gehoor en tinnitus.

20. Elke deelnemer die naar het oordeel van de PI of mede-onderzoeker waarschijnlijk niet-compliant is tijdens het onderzoek, of niet kan meewerken vanwege een taalprobleem of een slechte mentale ontwikkeling.

21. Elke deelnemer die direct betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek. 22. Elke deelnemer met een slechte perifere veneuze toegang voor bloedafname. 23. Bekende overgevoeligheidsreacties op primaquine, andere 8-aminoquinolines of een bestanddeel van Arakoda™.