Aumento das Doses Mensais de Tafenoquina em Voluntários Saudáveis (TQ)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher com idade entre 18 e 55 anos, inclusive, que estará contactável e disponível durante o estudo.
2. Peso corporal total maior ou igual a 45 kg e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18 a 32 kg/m2 (inclusive).
3. Vietnamita (povo Kinh) ou pertencente a um dos outros 53 grupos étnicos do Vietnã.
4. Níveis de atividade da enzima G6PD de >70% do valor mediano do local para G6PD normal usando um teste G6PD quantitativo.
5. Certificado como de boa saúde, conforme determinado por uma avaliação clínica abrangente (histórico médico, exame físico completo, sinais vitais, ECG) e testes laboratoriais (resultados bioquímicos, hematológicos e de urinálise na triagem que estão dentro da faixa de referência do laboratório local).

6. Sinais vitais na triagem e ao longo do estudo (medidos após cinco minutos na posição supina) dentro dos seguintes intervalos:

   • Pressão arterial sistólica (PAS) - 90-140 mmHg.
   • Pressão arterial diastólica (PAD) - 40-90 mmHg.
   • Frequência cardíaca (FC) 40-100 bpm.
7. Faixas de ECG na triagem: Tempo desde o início da onda Q até o final da onda T (QT) corrigido (QTc) pela fórmula de Bazett (QTcB)/intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≤450 ms para participantes do sexo masculino, QTcB/QTcF ≤470 ms para participantes do sexo feminino e intervalo de frequência de pulso (PR) ≤210 ms.

8. Uma participante do sexo feminino com potencial para engravidar é elegível para entrar no estudo se não estiver grávida, não amamentar, tiver um teste de gravidez negativo na consulta de triagem e concordar em cumprir um dos seguintes procedimentos contraceptivos durante o estudo e por um período de 90 dias após a última dose de tafenoquina.

   - Uso de contraceptivo oral, combinado ou progestagênio sozinho, usado em conjunto com um método de barreira dupla.

   - Uso de dispositivo intrauterino com taxa de falha documentada <1% ao ano.

   - Uso de injeção depo provera.

   - Método de dupla barreira que consiste em espermicida com preservativo ou diafragma.

   - Parceiro masculino que é estéril antes da entrada da participante feminina no estudo e é o único parceiro sexual da mulher.

   - Abstinência total de relações sexuais por duas semanas antes da administração de tafenoquina, durante todo o estudo e por um período de 90 dias após a última dose de tafenoquina.

9. Mulheres sem potencial para engravidar que não precisarão de contracepção durante o estudo são definidas como: cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas.

10. Os participantes do sexo masculino que têm, ou podem ter, parceira(s) sexual(is) feminina(s) durante o estudo devem concordar com um dos seguintes métodos duplos aceitáveis ​​de contracepção:

    - Preservativo mais diafragma ou preservativo mais dispositivo inserível, ou preservativo mais contraceptivo hormonal oral/transdérmico/injetável estável pela parceira.

    - Esterilização cirúrgica (vasectomia) e um método de barreira (preservativo ou tampa oclusiva).

11. Os participantes masculinos abstinentes devem concordar em iniciar um método duplo de contracepção se iniciarem relações sexuais com uma mulher durante o estudo.
12. Disposto e capaz de cumprir todas as visitas agendadas, exame físico, questionário de EA, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
13. Disposição para preencher um questionário de aceitabilidade após cada regime de tafenoquina.
14. Conclusão do processo de consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critério de exclusão:

1. Participantes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando (lactantes).

2. Sinais vitais em repouso (medidos após 5 minutos) na triagem fora dos seguintes intervalos:

   • Temperatura corporal (ou seja, temperatura corporal timpânica >38,0°C).
   • 40 ≤ PR ≥ 100 bpm.
   • 90 ≤ PAS ≥ 140 mmHg.
   • 50 ≤ PAD ≥ 90 mmHg.
3. Presença de doença infecciosa aguda ou febre (i.e. temperatura corporal timpânica >38,0°C) dentro de 5 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.

4. Risco cardíaco/QT:

   - História familiar de morte súbita ou de prolongamento congênito do intervalo QTc ou prolongamento congênito conhecido do intervalo QTc ou qualquer condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc.

   • História de arritmias cardíacas sintomáticas ou com bradicardia clinicamente relevante.
   • Distúrbios eletrolíticos, particularmente hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia.
   • Anormalidades no ECG no ECG padrão de 12 derivações na triagem que, na opinião do PI/Co-PI, são clinicamente relevantes ou irão interferir nas análises do ECG.
5. Resultado positivo para qualquer um dos seguintes testes sorológicos: antígeno de superfície da hepatite B (HBs Ag), anticorpos core anti-hepatite B (anti-HBc Ab), anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCV), anti-vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 anticorpos (anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab).
6. Qualquer terapia sistêmica recente (<6 semanas) ou atual com um antibiótico ou medicamento com potencial atividade antimalárica (p. azitromicina, clindamicina, doxiciclina, trimetoprima/sulfametoxazol, hidroxicloroquina, etc.) (somente participantes que fornecem sangue para estudos antimaláricos ex vivo de tafenoquina).
7. Os participantes estão atualmente tomando medicamentos e produtos químicos comumente associados ao desenvolvimento de anemia hemolítica, como cloroquina, dapsona, favas, flutamida, cloreto de metiltionina, nitrofurantoína, pegloticase, fenazopiridina, primaquina, rasburicase e trimetoprima/sulfametoxazol.
8. História ou presença de alergia alimentar ou medicamentosa diagnosticada (por um alergista/imunologista) ou tratada (por um médico) ou qualquer história de anafilaxia ou outras reações alérgicas graves, incluindo inchaço da face, boca ou garganta ou qualquer dificuldade para respirar. Os participantes com alergias sazonais/febre do feno podem ser incluídos no estudo.
9. Presença de doenças crônicas graves atuais ou suspeitas, como doença cardíaca ou autoimune, diabetes insulinodependente e não insulinodependente, doença neurológica progressiva, desnutrição grave, doença hepática aguda ou progressiva, doença renal aguda ou progressiva, porfiria, psoríase, artrite reumatoide , asma (excluindo asma infantil ou asma leve com medicação preventiva para asma necessária menos de uma vez por mês), epilepsia ou transtorno obsessivo-compulsivo.
10. História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não, dentro de cinco anos após a triagem, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases.
11. Participantes com histórico de esquizofrenia, doença bipolar, psicoses, distúrbios que requerem lítio, tentativa ou planejamento de suicídio ou qualquer outro diagnóstico psiquiátrico crônico grave (incapacitante).
12. Participantes que receberam medicamentos psiquiátricos dentro de um ano antes da triagem, ou que foram hospitalizados dentro de cinco anos antes da triagem para uma doença psiquiátrica ou devido a perigo para si ou para os outros.
13. História de episódio de depressão menor que exigiu pelo menos seis meses de terapia farmacológica e/ou psicoterapia nos últimos cinco anos; ou qualquer episódio de depressão maior. O Inventário de Depressão de Beck (BDI) será utilizado como uma ferramenta objetiva para a avaliação da depressão na triagem.

4. História de cefaleia recorrente (p. ex. tipo tensional, cluster ou enxaqueca), náuseas e/ou vômitos recorrentes com uma frequência de ≥2 episódios por mês em média e suficientemente graves para exigir tratamento médico, durante os seis meses anteriores à consulta de triagem.

15. Evidência de doença aguda nas quatro semanas anteriores à triagem que o PI/coinvestigador considere que pode comprometer a segurança do participante.

16. Doença intercorrente significativa de qualquer tipo, em particular doença hepática, renal, cardíaca, pulmonar, neurológica, reumatológica ou autoimune por história, exame físico e/ou estudos laboratoriais, incluindo exame de urina.

17. O participante tem uma doença clinicamente significativa ou qualquer condição ou doença que possa afetar a absorção, distribuição ou excreção do medicamento (por exemplo, gastrectomia, diarreia).

18. Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, suplementos fitoterápicos e dietéticos dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de eliminação sanguínea (o que for mais longo) antes da primeira dose de tafenoquina. As exceções são: Ibuprofeno (preferencial) pode ser usado em doses de até 1,2 g por dia ou paracetamol em doses de até 4 g por dia. O uso limitado de outros medicamentos não prescritos ou suplementos dietéticos que não afetem a segurança do participante ou os resultados gerais do estudo pode ser permitido caso a caso, após aprovação do Patrocinador em consulta com o PI ou Co-investigador.

19. Histórico de anormalidades da retina, doenças da retina ou mácula do olho, defeitos no campo visual e distúrbios auditivos como audição reduzida e zumbido.

20. Qualquer participante que, no julgamento do PI ou co-investigador, provavelmente não esteja em conformidade durante o estudo ou seja incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem ou desenvolvimento mental deficiente.

21. Qualquer participante que esteja diretamente envolvido na condução do estudo. 22. Qualquer participante com acesso venoso periférico ruim para coleta de sangue. 23. Reações de hipersensibilidade conhecidas à primaquina, outras 8-aminoquinolinas ou qualquer componente de Arakoda™.