Eskalering af månedlige doser af tafenoquin hos raske frivillige (TQ)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde i alderen 18 til 55 år inklusive, som vil være kontaktbar og tilgængelig i hele undersøgelsens varighed.
2. Total kropsvægt større end eller lig med 45 kg og et kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 18 til 32 kg/m2 (inklusive).
3. vietnamesere (kinh-folk) eller tilhører en af ​​de andre 53 etniske grupper i Vietnam.
4. G6PD-enzymaktivitetsniveauer på >70 % af stedets medianværdi for normal G6PD ved brug af en kvantitativ G6PD-test.
5. Certificeret som ved godt helbred som fastslået ved en omfattende klinisk vurdering (tidligere sygehistorie, fuldstændig fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG) og laboratorietests (biokemiske, hæmatologiske og urinanalyseresultater ved screening, der ligger inden for det lokale laboratoriereferenceområde).

6. Vitale tegn ved screening og gennem hele undersøgelsen (målt efter fem minutter i liggende stilling) inden for følgende områder:

   • Systolisk blodtryk (SBP) - 90-140 mmHg.
   • Diastolisk blodtryk (DBP) - 40-90 mmHg.
   • Puls (HR) 40-100 bpm.
7. EKG-intervaller ved screening: Tid fra starten af ​​Q-bølgen til slutningen af ​​T-bølgen (QT) korrigeret (QTc) ved Bazetts formel (QTcB)/QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) ≤450 ms for mandlige deltagere, QTcB/QTcF ≤470 ms for kvindelige deltagere og pulsfrekvens (PR) interval ≤210 ms.

8. En kvindelig deltager i den fødedygtige alder er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis hun er ikke-gravid, ikke-ammende, har en negativ graviditetstest ved screeningsbesøget og accepterer at overholde en af ​​følgende præventionsprocedurer under undersøgelsen og i en periode 90 dage efter den sidste dosis tafenoquin.

   - Brug af oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene, brugt i forbindelse med en dobbeltbarrieremetode.

   - Brug af en intrauterin enhed med en dokumenteret fejlrate på <1 % om året.

   - Brug af depo provera injektion.

   - Dobbelt barriere metode bestående af sæddræbende middel med enten kondom eller mellemgulv.

   - Mandlig partner, som er steril forud for den kvindelige deltagers deltagelse i undersøgelsen og er den eneste seksuelle partner for kvinden.

   - Fuldstændig afholdenhed fra samleje i to uger før administration af tafenoquin, under hele undersøgelsen og i en periode på 90 dage efter den sidste dosis tafenoquin.

9. Kvinder i ikke-fertil alder, som ikke vil kræve prævention under undersøgelsen, defineres som: kirurgisk sterile eller postmenopausale.

10. Mandlige deltagere, der har eller kan have kvindelige seksuelle partnere i løbet af undersøgelsen, skal acceptere en af ​​følgende acceptable dobbelte præventionsmetoder:

    - Kondom plus mellemgulv eller kondom plus indstiksanordning, eller kondom plus stabil oral/transdermal/injicerbar hormonel prævention af den kvindelige partner.

    - Kirurgisk sterilisation (vasektomi) og en barrieremetode (kondom eller okklusiv hætte).

11. Afholdende mandlige deltagere skal acceptere at starte en dobbelt præventionsmetode, hvis de begynder seksuelle forhold med en kvinde under undersøgelsen.
12. Villig og i stand til at overholde alle planlagte besøg, fysisk undersøgelse, AE-spørgeskema, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
13. Vilje til at udfylde et acceptabelt spørgeskema efter hver tafenoquin-kur.
14. Gennemførelse af den skriftlige informerede samtykke-proces, før der gennemføres en undersøgelsesrelateret procedure.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammer (ammer).

2. Hvile vitale tegn (målt efter 5 minutter) ved screening uden for følgende områder:

   • Kropstemperatur (dvs. trommehinde kropstemperatur >38,0°C).
   • 40 ≤ PR ≥ 100 slag/min.
   • 90 ≤ SBP ≥ 140 mmHg.
   • 50 ≤ DBP ≥ 90 mmHg.
3. Tilstedeværelse af akut infektionssygdom eller feber (dvs. tympanisk kropstemperatur >38,0°C) inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.

4. Hjerte/QT risiko:

   - Familiehistorie med pludselig død eller medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller kendt medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller enhver klinisk tilstand, der vides at forlænge QTc-intervallet.

   • Anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller med klinisk relevant bradykardi.
   • Elektrolytforstyrrelser, især hypokaliæmi, hypocalcæmi eller hypomagnesæmi.
   • EKG-abnormiteter i standard 12-aflednings-EKG ved screening, som efter PI/Co-PI er klinisk relevante eller vil forstyrre EKG-analyserne.
5. Positivt resultat for en af ​​følgende serologiske tests: hepatitis B overfladeantigen (HBs Ag), anti-hepatitis B kerneantistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-humant immundefekt virus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV1 og anti-HIV2 Ab).
6. Enhver nylig (<6 uger) eller nuværende systemisk behandling med et antibiotikum eller lægemiddel med potentiel antimalariaaktivitet (f. azithromycin, clindamycin, doxycyclin, trimethoprim/sulfamethoxazol, hydroxychloroquin osv.) (kun deltagere, der leverer blod til ex vivo antimalariaundersøgelser af tafenoquin).
7. Deltagerne tager i øjeblikket medicin og kemikalier, der almindeligvis er forbundet med udviklingen af ​​hæmolytisk anæmi, såsom chloroquin, dapson, favabønner, flutamid, methylthioniniumchlorid, nitrofurantoin, pegloticase, phenazopyridin, primaquin, rasburicase og trimethoprim/sulfamethoxazol.
8. Anamnese eller tilstedeværelse af diagnosticeret (af en allergiker/immunolog) eller behandlet (af en læge) fødevare- eller kendte lægemiddelallergier eller enhver historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaktioner, herunder hævelse af ansigt, mund eller hals eller vejrtrækningsbesvær. Deltagere med sæsonbestemt allergi/høfeber kan optages i undersøgelsen.
9. Tilstedeværelse af aktuelle eller formodede alvorlige kroniske sygdomme såsom hjerte- eller autoimmunsygdom, insulinafhængig og ikke-insulinafhængig diabetes, progressiv neurologisk sygdom, alvorlig underernæring, akut eller progressiv leversygdom, akut eller progressiv nyresygdom, porfyri, psoriasis, leddegigt , astma (undtagen astma hos børn, eller mild astma med forebyggende astmamedicin påkrævet mindre end månedligt), epilepsi eller tvangslidelse.
10. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft), behandlet eller ubehandlet, inden for fem år efter screening, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser.
11. Deltagere med tidligere skizofreni, bipolar sygdom, psykoser, lidelser, der kræver lithium, forsøg på eller planlagt selvmord eller enhver anden alvorlig (invaliderende) kronisk psykiatrisk diagnose.
12. Deltagere, der har modtaget psykiatrisk medicin inden for et år før screening, eller som har været indlagt inden for fem år før screening for enten en psykiatrisk sygdom eller på grund af fare for sig selv eller andre.
13. Anamnese med en episode med mindre depression, der krævede mindst seks måneders farmakologisk terapi og/eller psykoterapi inden for de sidste fem år; eller enhver episode af svær depression. Beck Depression Inventory (BDI) vil blive brugt som et objektivt værktøj til vurdering af depression ved screening.

4. Anamnese med tilbagevendende hovedpine (f.eks. spændingstype, klynge eller migræne), tilbagevendende kvalme og/eller opkastning med en frekvens på ≥2 episoder om måneden i gennemsnit og alvorlig nok til at kræve medicinsk behandling i løbet af de seks måneder forud for screeningsbesøget.

15. Bevis på akut sygdom inden for de fire uger forud for screening, som PI/co-investigator vurderer kan kompromittere deltagernes sikkerhed.

16. Betydelig interkurrent sygdom af enhver type, især lever-, nyre-, hjerte-, lunge-, neurologisk, reumatologisk eller autoimmun sygdom ved historie, fysisk undersøgelse og/eller laboratorieundersøgelser inklusive urinanalyse.

17. Deltageren har en klinisk signifikant sygdom eller enhver tilstand eller sygdom, der kan påvirke lægemiddelabsorption, distribution eller udskillelse (f.eks. gastrectomi, diarré).

18. Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, naturlægemidler og kosttilskud inden for 14 dage eller fem halveringstider for blodeliminering (alt efter hvad der er længst) før den første dosis tafenoquin. Undtagelserne er: Ibuprofen (foretrukket) kan anvendes i doser på op til 1,2 g pr. dag eller paracetamol i doser på op til 4 g pr. dag. Begrænset brug af anden ikke-receptpligtig medicin eller kosttilskud, som ikke menes at påvirke deltagernes sikkerhed eller de overordnede resultater af undersøgelsen, kan tillades fra sag til sag efter godkendelse af sponsoren i samråd med PI eller co-investigator.

19. Anamnese med retinale abnormiteter, sygdomme i nethinden eller makula i øjet, synsfeltdefekter og høreforstyrrelser som nedsat hørelse og tinnitus.

20. Enhver deltager, som efter PI'ens eller co-investigatorens vurdering sandsynligvis ikke overholder kravene under undersøgelsen eller er ude af stand til at samarbejde på grund af et sprogproblem eller dårlig mental udvikling.

21. Enhver deltager, der er direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen. 22. Enhver deltager med dårlig perifer venøs adgang til blodprøvetagning. 23. Kendte overfølsomhedsreaktioner over for primaquin, andre 8-aminoquinoliner eller enhver komponent i Arakoda™.