Aumento delle dosi mensili di tafenochina nei volontari sani (TQ)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi che sarà contattabile e disponibile per la durata dello studio.
2. Peso corporeo totale maggiore o uguale a 45 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2 (inclusi).
3. Vietnamita (popolo Kinh) o appartenente a uno degli altri 53 gruppi etnici del Vietnam.
4. Livelli di attività enzimatica G6PD >70% del valore mediano del sito per G6PD normale utilizzando un test G6PD quantitativo.
5. Certificato come in buona salute come determinato da una valutazione clinica completa (anamnesi, esame fisico completo, segni vitali, ECG) e test di laboratorio (risultati biochimici, ematologici e delle analisi delle urine allo screening che rientrano nell'intervallo di riferimento del laboratorio locale).

6. Segni vitali allo screening e durante lo studio (misurati dopo cinque minuti in posizione supina) entro i seguenti intervalli:

   • Pressione arteriosa sistolica (SBP) - 90-140 mmHg.
   • Pressione sanguigna diastolica (DBP) - 40-90 mmHg.
   • Frequenza cardiaca (FC) 40-100 bpm.
7. Intervalli ECG allo screening: tempo dall'inizio dell'onda Q alla fine dell'onda T (QT) corretto (QTc) dalla formula di Bazett (QTcB)/intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) ≤450 ms per i partecipanti di sesso maschile, QTcB/QTcF ≤470 ms per partecipanti di sesso femminile e intervallo di frequenza cardiaca (PR) ≤210 ms.

8. Una partecipante di sesso femminile in età fertile è idonea a partecipare allo studio se non è incinta, non in allattamento, ha un test di gravidanza negativo alla visita di screening e accetta di rispettare una delle seguenti procedure contraccettive durante lo studio e per un periodo di 90 giorni dopo l'ultima dose di tafenochina.

   - Uso di contraccettivi orali, sia combinati che progestinici da soli utilizzati in combinazione con un metodo a doppia barriera.

   - Uso di un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato <1% all'anno.

   - Uso dell'iniezione di depo provera.

   - Metodo a doppia barriera costituito da spermicida con preservativo o diaframma.

   - Partner maschio che è sterile prima dell'ingresso della partecipante nello studio ed è l'unico partner sessuale della femmina.

   - Completa astinenza dai rapporti per due settimane prima della somministrazione di tafenochina, durante lo studio e per un periodo di 90 giorni dopo l'ultima dose di tafenochina.

9. Le donne in età non fertile che non richiederanno contraccezione durante lo studio sono definite come: chirurgicamente sterili o in post-menopausa.

10. I partecipanti di sesso maschile che hanno, o potrebbero avere, partner sessuali femminili durante il corso dello studio devono accettare uno dei seguenti doppi metodi contraccettivi accettabili:

    - Preservativo più diaframma o preservativo più dispositivo inseribile, oppure preservativo più contraccettivo ormonale stabile orale/transdermico/iniettabile da parte della partner femminile.

    - Sterilizzazione chirurgica (vasectomia) e metodo di barriera (preservativo o cappuccio occlusivo).

11. I partecipanti di sesso maschile astinenti devono accettare di iniziare un doppio metodo di contraccezione se iniziano rapporti sessuali con una donna durante lo studio.
12. Disponibilità e capacità di rispettare tutte le visite programmate, esame fisico, questionario AE, test di laboratorio e altre procedure di studio.
13. Disponibilità a completare un questionario di accettabilità dopo ogni regime di tafenochina.
14. Completamento del processo di consenso informato scritto prima di intraprendere qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento (allattamento).

2. Segni vitali a riposo (misurati dopo 5 minuti) allo screening al di fuori dei seguenti intervalli:

   • temperatura corporea (es. temperatura corporea timpanica >38,0°C).
   • 40 ≤ PR ≥ 100 bpm.
   • 90 ≤ SBP ≥ 140 mmHg.
   • 50 ≤ PAD ≥ 90 mmHg.
3. Presenza di malattia infettiva acuta o febbre (es. temperatura corporea timpanica >38,0°C) entro 5 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

4. Rischio cardiaco/QT:

   - Storia familiare di morte improvvisa o di prolungamento congenito dell'intervallo QTc o noto prolungamento congenito dell'intervallo QTc o qualsiasi condizione clinica nota per prolungare l'intervallo QTc.

   • Storia di aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente rilevante.
   • Disturbi elettrolitici, in particolare ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia.
   • Anomalie dell'ECG nell'ECG standard a 12 derivazioni allo screening che secondo l'opinione del PI/Co-PI è clinicamente rilevante o interferirà con le analisi dell'ECG.
5. Risultato positivo per uno qualsiasi dei seguenti test sierologici: antigene di superficie dell'epatite B (HBs Ag), anticorpi core anti-epatite B (anti-HBc Ab), anticorpi anti-virus dell'epatite C (anti-HCV), virus anti-immunodeficienza umana 1 e 2 anticorpi (anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab).
6. Qualsiasi terapia sistemica recente (<6 settimane) o in corso con un antibiotico o un farmaco con potenziale attività antimalarica (ad es. azitromicina, clindamicina, doxiciclina, trimetoprim/sulfametossazolo, idrossiclorochina ecc.) (solo partecipanti che forniscono sangue per studi antimalarici ex vivo sulla tafenochina).
7. I partecipanti stanno attualmente assumendo farmaci e sostanze chimiche comunemente associate allo sviluppo di anemia emolitica come clorochina, dapsone, fave, flutamide, cloruro di metiltioninio, nitrofurantoina, pegloticasi, fenazopiridina, primachina, rasburicase e trimetoprim/sulfametossazolo.
8. Anamnesi o presenza di allergie alimentari o farmaci note diagnosticate (da un allergologo/immunologo) o trattate (da un medico) o qualsiasi storia di anafilassi o altre reazioni allergiche gravi tra cui gonfiore del viso, della bocca o della gola o qualsiasi difficoltà respiratoria. I partecipanti con allergie stagionali/febbre da fieno possono essere arruolati nello studio.
9. Presenza di malattie croniche gravi attuali o sospette come malattie cardiache o autoimmuni, diabete insulino-dipendente e non insulino-dipendente, malattia neurologica progressiva, malnutrizione grave, malattia epatica acuta o progressiva, malattia renale acuta o progressiva, porfiria, psoriasi, artrite reumatoide , asma (escluso l'asma infantile o l'asma lieve con farmaci preventivi per l'asma richiesti meno di una volta al mese), epilessia o disturbo ossessivo-compulsivo.
10. - Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma a cellule basali localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattato o non trattato, entro cinque anni dallo screening, indipendentemente dal fatto che vi siano prove di recidiva locale o metastasi.
11. - Partecipanti con storia di schizofrenia, malattia bipolare, psicosi, disturbi che richiedono litio, suicidio tentato o pianificato o qualsiasi altra diagnosi psichiatrica cronica grave (disabilitante).
12. - Partecipanti che hanno ricevuto farmaci psichiatrici entro un anno prima dello screening o che sono stati ricoverati in ospedale entro cinque anni prima dello screening per una malattia psichiatrica o per pericolo per se stessi o per gli altri.
13. Storia di un episodio di depressione minore che ha richiesto almeno sei mesi di terapia farmacologica e/o psicoterapia negli ultimi cinque anni; o qualsiasi episodio di depressione maggiore. Il Beck Depression Inventory (BDI) sarà utilizzato come strumento oggettivo per la valutazione della depressione allo screening.

4. Anamnesi di cefalea ricorrente (ad es. di tipo tensivo, a grappolo o emicrania), nausea ricorrente e/o vomito con una frequenza media di ≥2 episodi al mese e abbastanza grave da richiedere una terapia medica, durante i sei mesi precedenti la visita di screening.

15. Evidenza di malattia acuta nelle quattro settimane precedenti lo screening che il PI/co-ricercatore ritiene possa compromettere la sicurezza dei partecipanti.

16. Malattie intercorrenti significative di qualsiasi tipo, in particolare malattie epatiche, renali, cardiache, polmonari, neurologiche, reumatologiche o autoimmuni in base all'anamnesi, all'esame fisico e/o agli esami di laboratorio, inclusa l'analisi delle urine.

17. Il partecipante ha una malattia clinicamente significativa o qualsiasi condizione o malattia che potrebbe influenzare l'assorbimento, la distribuzione o l'escrezione del farmaco (ad es. gastrectomia, diarrea).

18. Uso di farmaci con o senza prescrizione medica, integratori a base di erbe e dietetici entro 14 giorni o cinque emivite di eliminazione del sangue (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose di tafenochina. Le eccezioni sono: l'ibuprofene (preferito) può essere utilizzato a dosi fino a 1,2 g al giorno o il paracetamolo a dosi fino a 4 g al giorno. L'uso limitato di altri farmaci o integratori alimentari non soggetti a prescrizione medica che non si ritiene possano influire sulla sicurezza dei partecipanti o sui risultati complessivi dello studio può essere consentito caso per caso previa approvazione da parte dello Sponsor in consultazione con il PI o il co-ricercatore.

19. Anamnesi di anomalie retiniche, malattie della retina o della macula dell'occhio, difetti del campo visivo e disturbi dell'udito come riduzione dell'udito e tinnito.

20. Qualsiasi partecipante che, a giudizio del PI o del co-ricercatore, potrebbe non essere conforme durante lo studio, o non è in grado di collaborare a causa di un problema linguistico o di uno scarso sviluppo mentale.

21. Qualsiasi partecipante direttamente coinvolto nella conduzione dello studio. 22. Qualsiasi partecipante con scarso accesso venoso periferico per il prelievo di sangue. 23. Reazioni di ipersensibilità note alla primachina, ad altre 8-aminochinoline o a qualsiasi componente di Arakoda™.