Aumento de las dosis mensuales de tafenoquina en voluntarios sanos (TQ)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer de 18 a 55 años de edad inclusive que se podrá contactar y estará disponible durante la duración del estudio.
2. Peso corporal total mayor o igual a 45 kg, y un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 a 32 kg/m2 (ambos inclusive).
3. Vietnamita (pueblo Kinh) o perteneciente a uno de los otros 53 grupos étnicos en Vietnam.
4. Niveles de actividad de la enzima G6PD de >70% del valor medio del sitio para G6PD normal utilizando una prueba cuantitativa de G6PD.
5. Certificado como en buen estado de salud según lo determinado por una evaluación clínica integral (antecedentes médicos, examen físico completo, signos vitales, ECG) y pruebas de laboratorio (resultados bioquímicos, hematológicos y de análisis de orina en la selección que estén dentro del rango de referencia del laboratorio local).

6. Signos vitales en la selección y durante todo el estudio (medidos después de cinco minutos en posición supina) dentro de los siguientes rangos:

   • Presión arterial sistólica (PAS) - 90-140 mmHg.
   • Presión arterial diastólica (PAD) - 40-90 mmHg.
   • Frecuencia cardíaca (FC) 40-100 lpm.
7. Rangos de ECG en la selección: tiempo desde el inicio de la onda Q hasta el final de la onda T (QT) corregido (QTc) por la fórmula de Bazett (QTcB)/intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤450 ms para participantes masculinos, QTcB/QTcF ≤470 ms para participantes femeninas e intervalo de frecuencia de pulso (PR) ≤210 ms.

8. Una participante femenina en edad fértil es elegible para participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando, tiene una prueba de embarazo negativa en la visita de selección y acepta cumplir con uno de los siguientes procedimientos anticonceptivos durante el estudio y por un período de 90 días después de la última dosis de tafenoquina.

   - Uso de anticonceptivos orales, combinados o con progestágeno solo, junto con un método de doble barrera.

   - Uso de un dispositivo intrauterino con una tasa de falla documentada de <1% por año.

   - Uso de inyección depo provera.

   - Método de doble barrera consistente en espermicida con preservativo o diafragma.

   - Pareja masculina que es estéril antes del ingreso de la participante femenina al estudio y es la única pareja sexual de la mujer.

   - Abstinencia total de las relaciones sexuales durante las dos semanas previas a la administración de tafenoquina, durante todo el estudio y durante un período de 90 días después de la última dosis de tafenoquina.

9. Las mujeres en edad fértil que no requerirán anticoncepción durante el estudio se definen como: estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas.

10. Los participantes masculinos que tienen, o pueden tener, parejas sexuales femeninas durante el curso del estudio deben aceptar uno de los siguientes métodos anticonceptivos dobles aceptables:

    - Condón más diafragma o condón más dispositivo insertable, o condón más anticonceptivo hormonal estable oral/transdérmico/inyectable por parte de la pareja femenina.

    - Esterilización quirúrgica (vasectomía) y método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo).

11. Los participantes masculinos abstinentes deben aceptar comenzar un método anticonceptivo doble si comienzan relaciones sexuales con una mujer durante el estudio.
12. Dispuesto y capaz de cumplir con todas las visitas programadas, el examen físico, el cuestionario AE, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
13. Voluntad de completar un cuestionario de aceptabilidad después de cada régimen de tafenoquina.
14. Finalización del proceso de consentimiento informado por escrito antes de emprender cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres participantes que están embarazadas o amamantando (lactantes).

2. Signos vitales en reposo (medidos después de 5 minutos) en la selección fuera de los siguientes rangos:

   • temperatura corporal (es decir, temperatura corporal timpánica >38,0°C).
   • 40 ≤ PR ≥ 100 lpm.
   • 90 ≤ PAS ≥ 140 mmHg.
   • 50 ≤ PAD ≥ 90 mmHg.
3. Presencia de enfermedad infecciosa aguda o fiebre (es decir, temperatura corporal timpánica >38,0°C) dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.

4. Riesgo cardíaco/QT:

   - Antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc o prolongación congénita conocida del intervalo QTc o cualquier condición clínica conocida que prolongue el intervalo QTc.

   • Antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente relevante.
   • Alteraciones electrolíticas, particularmente hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.
   • Anomalías del ECG en el ECG estándar de 12 derivaciones en la selección que, en opinión del PI/Co-PI, es clínicamente relevante o interferirá con los análisis del ECG.
5. Resultado positivo de cualquiera de las siguientes pruebas serológicas: antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs Ag), anticuerpos core anti-hepatitis B (anti-HBc Ab), anticuerpos anti-virus de la hepatitis C (anti-HCV), anticuerpos anti-virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2 anticuerpos (anti-HIV1 y anti-HIV2 Ab).
6. Cualquier tratamiento sistémico reciente (<6 semanas) o actual con un antibiótico o fármaco con actividad antipalúdica potencial (p. azitromicina, clindamicina, doxiciclina, trimetoprima/sulfametoxazol, hidroxicloroquina, etc.) (solo participantes que proporcionaron sangre para estudios antipalúdicos ex vivo de tafenoquina).
7. Actualmente, los participantes toman medicamentos y productos químicos que comúnmente se asocian con el desarrollo de anemia hemolítica, como cloroquina, dapsona, habas, flutamida, cloruro de metiltioninio, nitrofurantoína, pegloticasa, fenazopiridina, primaquina, rasburicasa y trimetoprima/sulfametoxazol.
8. Antecedentes o presencia de alergias a alimentos o medicamentos conocidas diagnosticadas (por un alergólogo/inmunólogo) o tratadas (por un médico) o antecedentes de anafilaxia u otras reacciones alérgicas graves, como hinchazón de la cara, la boca o la garganta o cualquier dificultad para respirar. Los participantes con alergias estacionales/fiebre del heno pueden inscribirse en el estudio.
9. Presencia de enfermedades crónicas graves actuales o sospechadas, como enfermedad cardíaca o autoinmune, diabetes insulinodependiente y no insulinodependiente, enfermedad neurológica progresiva, desnutrición grave, enfermedad hepática aguda o progresiva, enfermedad renal aguda o progresiva, porfiria, psoriasis, artritis reumatoide , asma (excluyendo asma infantil o asma leve con medicación preventiva para el asma requerida menos de una vez al mes), epilepsia o trastorno obsesivo-compulsivo.
10. Antecedentes de malignidad de cualquier sistema orgánico (que no sea carcinoma de células basales localizado de la piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no tratado, dentro de los cinco años posteriores a la selección, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis.
11. Participantes con antecedentes de esquizofrenia, enfermedad bipolar, psicosis, trastornos que requieren litio, intento o planificación de suicidio o cualquier otro diagnóstico psiquiátrico crónico grave (incapacitante).
12. Participantes que hayan recibido medicamentos psiquiátricos en el plazo de un año antes de la selección, o que hayan sido hospitalizados en los cinco años anteriores a la selección, ya sea por una enfermedad psiquiátrica o debido al peligro para ellos mismos o para los demás.
13. Antecedentes de un episodio de depresión menor que requirió al menos seis meses de terapia farmacológica y/o psicoterapia en los últimos cinco años; o cualquier episodio de depresión mayor. El Inventario de Depresión de Beck (BDI) se utilizará como una herramienta objetiva para la evaluación de la depresión en la selección.

4. Antecedentes de cefalea recurrente (p. ej., tipo tensional, en racimo o migraña), náuseas y/o vómitos recurrentes con una frecuencia de ≥2 episodios por mes en promedio y lo suficientemente graves como para requerir tratamiento médico, durante los seis meses anteriores a la visita de selección.

15. Evidencia de enfermedad aguda dentro de las cuatro semanas previas a la selección que el PI/Co-investigador considere que puede comprometer la seguridad del participante.

16. Enfermedad intercurrente significativa de cualquier tipo, en particular enfermedad hepática, renal, cardíaca, pulmonar, neurológica, reumatológica o autoinmune según la historia clínica, el examen físico y/o los estudios de laboratorio, incluido el análisis de orina.

17. El participante tiene una enfermedad clínicamente significativa o cualquier condición o enfermedad que pueda afectar la absorción, distribución o excreción del fármaco (p. gastrectomía, diarrea).

18. Uso de medicamentos recetados o sin receta, suplementos herbales y dietéticos dentro de los 14 días o cinco vidas medias de eliminación de la sangre (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de tafenoquina. Las excepciones son: Ibuprofeno (preferido) se puede utilizar en dosis de hasta 1,2 g por día o paracetamol en dosis de hasta 4 g por día. El uso limitado de otros medicamentos sin receta o suplementos dietéticos que no se cree que afecten la seguridad del participante o los resultados generales del estudio se puede permitir caso por caso luego de la aprobación del Patrocinador en consulta con el PI o el Co-investigador.

19. Antecedentes de anomalías de la retina, enfermedades de la retina o de la mácula del ojo, defectos del campo visual y trastornos auditivos como reducción de la audición y tinnitus.

20 Cualquier participante que, a juicio del investigador principal o co-investigador, probablemente no cumpla durante el estudio o no pueda cooperar debido a un problema de lenguaje o desarrollo mental deficiente.

21. Cualquier participante que esté directamente involucrado en la realización del estudio. 22 Cualquier participante con acceso venoso periférico deficiente para la toma de muestras de sangre. 23 Reacciones de hipersensibilidad conocidas a la primaquina, otras 8-aminoquinolinas o cualquier componente de Arakoda™.