Gentulizumab vid återfall/refraktär akut myelogen leukemi eller myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

1. Patienten har viljan att kommunicera med utredaren, kunna förstå och följa prövningens krav, frivilligt delta i prövningen, förstår och undertecknar den skriftliga ICF och är villig och kan följa besöksschemat, administrationsplanen, laboratorieundersökningar och andra kliniska prövningar.
2. Kön: Man eller kvinna.
3. Ålder ≥18
4. Förväntad livslängd ≥ 3 månader.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2.

6. Patienter med recidiverande/refraktär AML eller MDS för vilka det inte finns några tillgängliga standardbehandlingsalternativ.

   • AML diagnostiserats enligt 2016 års WHO-klassificering. Patienter med akut promyelocytisk leukemi (APL) exkluderas. Se bilaga 1.
   • För patienterna MDS diagnostiserad enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificeringssystem och utvärderad som måttlig risk, hög risk och mycket hög risk enligt Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) för myelodysplastiskt syndrom.
7. Antalet vita blodkroppar (WBC) i patientens perifera blod måste vara ≤ 20 × 109/L inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet. Patienter med WBC-antal > 20 × 109/L kan behandlas med hydroxiurea (maximal dos 4 g/d) under screeningperioden för att uppnå inträdeskriterier. Hydroxyurea kan fortsätta under de första 4 veckorna av behandlingen (cykel 1) för att kontrollera blasträkningar enligt utredarens gottfinnande; hydroxyurea måste avbrytas efter de första 4 veckorna av behandlingen.
8. Hb-nivåerna måste vara över 5 g/dL dagen för den första dosen av studieläkemedlet och kan upprätthållas genom transfusion. Transfusion är tillåten under försökets varaktighet.
9. Trombocytantal ≥ 10 000 celler/uL utan tecken på medicinskt signifikant blödning eller medicinsk predisposition för blödning. Trombocyter kan bibehållas genom transfusion efter utredarens beslut.

10. Tillräcklig lever- och njurfunktion, vilket framgår av att uppfylla följande krav:

    • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (baserat på Cockcroft-Gaults formel)
    • Aspartataminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 gånger ULN för patienter med levermetastaser/infiltration)
    • Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN förutom för patienter med Gilberts syndrom, som inkluderas om total bilirubin är < 3 × ULN eller om direkt bilirubin är < 1,5 × ULN.
11. Koagulationsprofil: protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN, internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN eller aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
12. Elektrolyter och urinsyra måste vara stabila och avvikelser korrigeras med medicinsk intervention.
13. Patienter måste vara villiga att genomgå benmärgsaspirationer/biopsier enligt protokollspecifikationer; dessa kommer att utföras enligt protokollschema för att utvärdera patientens svar på behandlingen.

14. Kvinnliga patienter med möjlighet till graviditet måste samtycka till att utöva sexuell avhållsamhet eller använda två mycket effektiva former av preventivmedel, från tidpunkten för undertecknande av ICF till minst 24 veckor efter avslutad dosering. Manliga patienter med en partner i fertil ålder måste samtycka till avhållsamhet eller användning av två mycket effektiva former av preventivmedel från tidpunkten för undertecknande av ICF till minst 24 veckor efter avslutad dosering.

    • Obs: Kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering (inklusive hysterektomi, bilateral ooforektomi eller total hysterektomi), eller som är postmenopausala (definierat som ingen mens i mer än 12 månader i följd utan medicinsk inblandning) anses inte ha någon möjlighet till graviditet.
15. Patienter som har återhämtat sig från de toxiska effekterna av den senaste behandlingen (CTCAE ≤ grad 1, med undantag för speciella omständigheter såsom alopeci, trötthet) före den första dosen, och vars motsvarande biverkningar bedöms av utredaren inte ha några säkerhetsrisker för behandling på aktuella studier är behöriga.

Exklusions kriterier:

1. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller har ett positivt graviditetstest vid baslinjen.
2. Patienter med tidigare allvarliga allergiska reaktioner mot läkemedlet eller dess komponenter.

3. Patienter som har fått någon av följande behandlingar:

   • Tidigare behandling med CD47/SIRPα-vägen som terapeutiskt mål.
   • Systemisk antitumörterapi eller någon experimentell behandling inklusive inom 7 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen. Om en patient får cytarabin, orala fluorouraciler och endokrin behandling, måste patienten vara borta från läkemedlet i minst 2 veckor eller tills patienten har återhämtat sig från toxiska effekter. Om en patient får nitrosourea, mitomycin eller monoklonal antikropp måste patienten vara borta från läkemedlet i minst 6 veckor eller tills patienten har återhämtat sig från toxiska effekter. Om elueringstiden är otillräcklig på grund av schema eller PK-egenskaper, kommer diskussion med sponsor att behövas.
   • Förväntas kräva behandling med andra systemiska antitumörterapier såsom kemoterapi, immunterapi, bioterapi eller hormonbehandling (förutom palliativ strålbehandling) under studien.
   • Tidigare vaccination med antitumörvacciner eller levande försvagade vacciner inom 4 veckor före den första dosen.
   • Tidigare behandling med immunmodulerande läkemedel inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet, förutom topikala, nasala och inhalerade kortikosteroider, eller fysiologiska doser av systemiska steroider (dvs. ≤ 10 mg/dag prednison eller dess ekvivalenter).
4. Inte fått något prövningsläkemedel inom 4 veckor före den första administreringen, eller deltagit i en annan klinisk studie samtidigt förutom att patienten deltog i en observationsstudie utan intervention eller var i uppföljningsperioden för en interventionsklinik studie.
5. Ingen allogen transplantation inom 6 månader, ingen aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD), inte fått immunsuppressiv behandling för GVHD inom 4 veckor.
6. Symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet eller primär leukemi inklusive leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression. Patienter med asymtomatisk CNS-sjukdom som är radiologiskt och neurologiskt stabila ≥ 4 veckor efter CNS-inriktad behandling och som står på en stabil eller minskande dos av kortikosteroider är berättigade till studiestart.
7. Patienter med någon aktiv autoimmun sjukdom i anamnesen, autoimmun sjukdom i anamnesen eller sjukdom eller syndrom som kräver behandling med systemiska steroider eller immunsuppressiva läkemedel (dermatologiska tillstånd som inte kräver systemisk behandling eller patienter med försvunnit astma/allergi hos barn som inte kräver någon intervention i vuxen ålder, patienter med en historia av autoimmun-medierad hypotyreos på en stabil dos av tyroxinersättningsterapi kan inkluderas i studien).
8. Historik av immunbrist, inklusive ett positivt HIV-test, och annan förvärvad eller medfödd immunbristsjukdom.
9. Historik med ≥ Grad 3 tromboembolisk händelse under de senaste 12 månaderna, eller aktuell trombolytisk eller antikoagulant behandling på grund av hög risk för trombos.
10. Historik om genetiska eller förvärvade orsaker till blödning eller anemi.

11. Med kardiovaskulära sjukdomar eller manifestationer inklusive:

    • Kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass > 2).
    • Historia av instabil angina.
    • Hjärtinfarkt under de senaste 48 veckorna.
    • Kliniskt signifikant malign arytmi (exklusive förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi om inte hemodynamiskt signifikant).
    • Kliniskt signifikant QTcF-förlängning (QTcF > 450 msek för män eller QTcF > 470 msek för kvinnor).
    • Hypertoni som inte kan kontrolleras väl (systoliskt blodtryck > 150 mmHg och diastoliskt blodtryck >80 mmHg), en historia av hypertensiv kris eller en historia av hypertensiv encefalopati.
12. Förekomst av aktiv infektion (feber som anses orsakad av tumören efter upparbetning för smittsamma orsaker kan registreras enligt utredarens bedömning).
13. Patienter med aktiv lungtuberkulosinfektion bekräftad genom medicinsk historia eller CT-undersökning, eller med en historia av aktiv lungtuberkulosinfektion inom 1 år före inskrivning, eller med en historia av aktiv lungtuberkulosinfektion för mer än 1 år sedan men utan kurativ behandling.
14. Patienter med aktiv viral hepatit B eller C bekräftad genom serologiska undersökningar, eller definierade som HBV-DNA > nedre detektionsgräns eller HCV-RNA > nedre detektionsgräns när tillstånden inte kan utvärderas genom serologiska undersökningar (kronisk hepatit B eller kronisk hepatit C kan behandlas med standardiserad antiviral terapi för stabil sjukdom).
15. Treponema pallidum antikropp positiv.
16. Stor operation eller betydande trauma inom 4 veckor före den första dosen. Sår och skador måste vara helt återställda.
17. Tidigare historia av drogmissbruk, alkoholism eller drogberoende.
18. Samtidig malignitet inom 2 år före inträde annat än adekvat behandlat cervixcarcinom-in-situ, lokaliserad skivepitelcancer i huden. Forskarna förväntar sig att båda primära neoplasmer kan dra nytta av studien.
19. Patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller lungfibros.
20. Varje okontrollerad interkurrent sjukdom eller tillstånd som enligt utredarens bedömning kan utsätta patienten för fara.