Gentulizumab nella leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria o nella sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha la volontà di comunicare con lo Sperimentatore, essere in grado di comprendere e seguire i requisiti della sperimentazione, offrirsi volontario per partecipare alla sperimentazione, comprendere e firmare l'ICF scritto ed è disposto e in grado di rispettare il programma delle visite, il piano amministrativo, esame di laboratorio e altre procedure di sperimentazione clinica.
2. Sesso: maschio o femmina.
3. Età ≥18
4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

6. Pazienti con AML o MDS recidivante/refrattaria per i quali non esistono opzioni terapeutiche standard disponibili.

   • LMA diagnosticata secondo la classificazione dell'OMS del 2016. Sono esclusi i pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA). Vedi Appendice 1.
   • Per i pazienti MDS diagnosticati secondo il sistema di classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e valutati come a rischio moderato, ad alto rischio e ad altissimo rischio secondo il Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) per la sindrome mielodisplastica.
7. La conta dei globuli bianchi (WBC) nel sangue periferico del paziente deve essere ≤ 20 × 109/L entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. I pazienti con conta leucocitaria > 20 × 109/L possono essere trattati con idrossiurea (dose massima 4 g/die) durante il periodo di screening per raggiungere i criteri di ammissione. L'idrossiurea può essere continuata per le prime 4 settimane di trattamento (ciclo 1) per controllare la conta dei blasti a discrezione dello sperimentatore; l'idrossiurea deve essere interrotta dopo le prime 4 settimane di trattamento.
8. I livelli di Hb devono essere superiori a 5 g/dL il giorno della prima dose del farmaco in studio e possono essere mantenuti mediante trasfusione. La trasfusione è consentita durante la durata del processo.
9. Conta piastrinica ≥ 10.000 cellule/uL senza evidenza di sanguinamento clinicamente significativo o predisposizione medica al sanguinamento. Le piastrine possono essere mantenute mediante trasfusione a discrezione dello sperimentatore.

10. Adeguata funzionalità epatica e renale, come evidenziato dal rispetto dei seguenti requisiti:

    • Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min (in base alla formula di Cockcroft-Gault)
    • Aspartato aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 volte ULN per i pazienti con metastasi/infiltrazione epatica)
    • Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che sono inclusi se la bilirubina totale è < 3 × ULN o se la bilirubina diretta è < 1,5 × ULN.
11. Profilo della coagulazione: tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN, rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
12. Gli elettroliti e l'acido urico devono essere stabili e le anomalie correggibili con l'intervento medico.
13. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi ad aspirati/biopsie del midollo osseo secondo le specifiche del protocollo; questi verranno eseguiti secondo il programma del protocollo per valutare la risposta del paziente al trattamento.

14. Le pazienti di sesso femminile con possibilità di gravidanza devono acconsentire a praticare l'astinenza sessuale o l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci, dal momento della firma dell'ICF fino ad almeno 24 settimane dopo la fine della somministrazione. I pazienti di sesso maschile con un partner in età fertile devono acconsentire a praticare l'astinenza o l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci dal momento della firma dell'ICF fino ad almeno 24 settimane dopo la fine della somministrazione.

    • Nota: le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (inclusa isterectomia, ooforectomia bilaterale o isterectomia totale) o che sono in postmenopausa (definita come assenza di mestruazioni per più di 12 mesi consecutivi senza intervento medico) sono considerate non aventi possibilità di gravidanza.
15. Pazienti che si sono ripresi dagli effetti tossici dell'ultimo trattamento (CTCAE ≤ grado 1, ad eccezione di circostanze speciali come alopecia, affaticamento) prima della prima somministrazione e i cui eventi avversi corrispondenti sono giudicati dallo sperimentatore come privi di rischi per la sicurezza del trattamento sulla base studio in corso sono ammissibili.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o con test di gravidanza positivo al basale.
2. Pazienti con precedenti gravi reazioni allergiche al farmaco sperimentale o ai suoi componenti.

3. Pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti:

   • Trattamento precedente con la via CD47/SIRPα come target terapeutico.
   • Terapia antitumorale sistemica o qualsiasi terapia sperimentale compresa entro 7 giorni o 5 emivite, qualunque sia la più lunga, prima della prima dose. Se un paziente sta ricevendo citarabina, fluorouracile orale e terapia endocrina, il paziente deve sospendere il farmaco per almeno 2 settimane o fino a quando il paziente non si è ripreso dagli effetti tossici. Se un paziente sta ricevendo nitrosourea, mitomicina o anticorpo monoclonale, il paziente deve sospendere il farmaco per almeno 6 settimane o fino a quando il paziente non si è ripreso dagli effetti tossici. Se il tempo di eluizione è insufficiente a causa del programma o delle caratteristiche farmacocinetiche, sarà necessario discuterne con lo sponsor.
   • Si prevede che richieda un trattamento con altre terapie antitumorali sistemiche come chemioterapia, immunoterapia, bioterapia o terapia ormonale (ad eccezione della radioterapia palliativa) durante lo studio.
   • Precedente vaccinazione con vaccini antitumorali o vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima somministrazione.
   • - Precedente trattamento con farmaci immunomodulatori entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione dei corticosteroidi topici, nasali e per via inalatoria o dosi fisiologiche di steroidi sistemici (ovvero ≤ 10 mg/die di prednisone o suoi equivalenti).
4. Non ha ricevuto alcun farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione o ha partecipato a un altro studio clinico contemporaneamente, tranne per il fatto che il paziente ha partecipato a uno studio clinico osservazionale di non intervento o era nel periodo di follow-up di uno studio clinico di intervento studio.
5. Nessun trapianto allogenico entro 6 mesi, nessuna malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD), nessun trattamento immunosoppressivo per GVHD entro 4 settimane.
6. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale o leucemia primaria inclusa malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale. I pazienti con malattia asintomatica del SNC che sono radiologicamente e neurologicamente stabili ≥ 4 settimane dopo la terapia diretta al SNC e sono in terapia con una dose stabile o decrescente di corticosteroidi sono idonei per l'ingresso nello studio.
7. Pazienti con storia di qualsiasi malattia autoimmune attiva, storia di malattia autoimmune o malattia o sindrome che richieda trattamento con steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori (condizioni dermatologiche che non richiedono trattamento sistemico o pazienti con asma/allergie infantili risolte che non richiedono alcun intervento in età adulta; possono essere arruolati nello studio pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune-mediato trattati con una dose stabile di terapia sostitutiva con tiroxina).
8. Storia di immunodeficienza, incluso un test HIV positivo e altre malattie da immunodeficienza acquisite o congenite.
9. Storia di evento tromboembolico di grado ≥ 3 negli ultimi 12 mesi o terapia trombolitica o anticoagulante in corso a causa dell'elevato rischio di trombosi.
10. Storia di cause genetiche o acquisite di sanguinamento o anemia.

11. Con malattie o manifestazioni cardiovascolari tra cui:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA > 2).
    • Storia di angina instabile.
    • Infarto del miocardio nelle ultime 48 settimane.
    • Aritmia maligna clinicamente significativa (escluse fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare a meno che non sia emodinamicamente significativa).
    • Prolungamento del QTcF clinicamente significativo (QTcF > 450 msec per i maschi o QTcF > 470 msec per le femmine).
    • Ipertensione che non può essere ben controllata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e pressione arteriosa diastolica > 80 mmHg), anamnesi di crisi ipertensive o anamnesi di encefalopatia ipertensiva.
12. Presenza di infezione attiva (la febbre che si ritiene sia causata dal tumore dopo il work-up per cause infettive può essere arruolata secondo il giudizio dello sperimentatore).
13. Pazienti con infezione da tubercolosi polmonare attiva confermata da anamnesi o esame TC, o con una storia di infezione da tubercolosi polmonare attiva entro 1 anno prima dell'arruolamento, o con una storia di infezione da tubercolosi polmonare attiva più di 1 anno fa ma senza trattamento curativo.
14. Pazienti con epatite virale attiva B o C confermata da esami sierologici, o definita come HBV-DNA > limite inferiore di rilevazione o HCV-RNA > limite inferiore di rilevazione quando le condizioni non possono essere valutate da esami sierologici (epatite cronica B o epatite cronica C può essere trattata con terapia antivirale standardizzata per malattia stabile).
15. Anticorpo Treponema pallidum positivo.
16. Chirurgia maggiore o trauma significativo nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione. Ferite e lesioni devono essere completamente guarite.
17. Storia precedente di abuso di droghe, alcolismo o tossicodipendenza.
18. - Tumore maligno concomitante entro 2 anni prima dell'ingresso diverso da carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle. I ricercatori si aspettano che entrambe le neoplasie primarie possano beneficiare dello studio.
19. Pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o fibrosi polmonare.
20. Qualsiasi malattia o condizione intercorrente incontrollata che, a giudizio dello Sperimentatore, possa mettere in pericolo il paziente.