Gentulizumab u relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémie nebo myelodysplastického syndromu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient má ochotu komunikovat se zkoušejícím, je schopen porozumět požadavkům studie a dodržovat je, dobrovolně se zúčastnit studie, rozumí a podepisuje písemný ICF a je ochoten a schopen dodržovat plán návštěv, plán podávání, laboratorní vyšetření a další postupy klinického hodnocení.
2. Pohlaví: Muž nebo žena.
3. Věk ≥18
4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

6. Pacienti s relabující/refrakterní AML nebo MDS, pro které neexistují dostupné standardní možnosti léčby.

   • AML diagnostikovaná podle klasifikace WHO z roku 2016. Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (APL) jsou vyloučeni. Viz Příloha 1.
   • Pro pacienty MDS diagnostikované podle klasifikačního systému Světové zdravotnické organizace (WHO) a hodnocené jako středně rizikové, vysoce rizikové a velmi vysoce rizikové podle Revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) pro myelodysplastický syndrom.
7. Počet bílých krvinek (WBC) v periferní krvi pacienta musí být ≤ 20 × 109/l do 7 dnů od první dávky studovaného léku. Pacienti s počtem bílých krvinek > 20 × 109/l mohou být během období screeningu léčeni hydroxyureou (maximální dávka 4 g/den), aby bylo dosaženo vstupních kritérií. Hydroxymočovina může pokračovat první 4 týdny léčby (cyklus 1) ke kontrole počtu blastů podle uvážení zkoušejícího; hydroxyurea musí být ukončena po prvních 4 týdnech léčby.
8. Hladiny Hb musí být nad 5 g/dl v den první dávky studovaného léku a mohou být udržovány transfuzí. Po dobu trvání zkoušky je povolena transfuze.
9. Počet krevních destiček ≥ 10 000 buněk/ul bez známek lékařsky významného krvácení nebo lékařské predispozice ke krvácení. Krevní destičky mohou být udržovány transfuzí podle uvážení zkoušejícího.

10. Přiměřená funkce jater a ledvin, o čemž svědčí splnění následujících požadavků:

    • Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min (na základě Cockcroft-Gaultova vzorce)
    • Aspartátaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0krát ULN pro pacienty s jaterními metastázami/infiltrací)
    • Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × ULN s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří jsou zahrnuti, pokud je celkový bilirubin < 3 × ULN nebo pokud je přímý bilirubin < 1,5 × ULN.
11. Koagulační profil: protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
12. Elektrolyty a kyselina močová musí být stabilní a abnormality korigovatelné lékařským zákrokem.
13. Pacienti musí být ochotni podstoupit aspiráty/biopsie kostní dřeně podle specifikací protokolu; ty budou provedeny podle protokolu, aby se vyhodnotila odpověď pacienta na léčbu.

14. Pacientky s možností otěhotnění musí souhlasit s praktikováním sexuální abstinence nebo užíváním dvou vysoce účinných forem antikoncepce, a to od okamžiku podepsání ICF až do minimálně 24 týdnů po ukončení dávkování. Pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s abstinencí nebo užíváním dvou vysoce účinných forem antikoncepce od okamžiku podepsání MKF až po dobu nejméně 24 týdnů po ukončení dávkování.

    • Poznámka: Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci (včetně hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo totální hysterektomie), nebo které jsou postmenopauzální (definované jako žádná menstruace po dobu delší než 12 po sobě jdoucích měsíců bez lékařského zásahu), jsou považovány za ženy, které nemají možnost otěhotnět.
15. Pacienti, kteří se zotavili z toxických účinků poslední léčby (CTCAE ≤ stupeň 1, s výjimkou zvláštních okolností, jako je alopecie, únava) před první dávkou a jejichž odpovídající AE jsou zkoušejícím posouzeny tak, že nemají žádná bezpečnostní rizika pro léčbu na aktuální studie jsou způsobilé.

Kritéria vyloučení:

1. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící nebo mají pozitivní těhotenský test na začátku.
2. Pacienti s předchozími závažnými alergickými reakcemi na hodnocený lék nebo jeho složky.

3. Pacienti, kteří podstoupili některou z následujících léčeb:

   • Předchozí léčba s dráhou CD47/SIRPa jako terapeutickým cílem.
   • Systémová protinádorová terapie nebo jakákoli experimentální terapie včetně 7 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou. Pokud pacient dostává cytarabin, perorální fluorouracily a endokrinní terapii, musí být bez této drogy alespoň 2 týdny nebo dokud se pacient nezotaví z toxických účinků. Pokud pacient dostává nitrosomočovinu, mitomycin nebo monoklonální protilátku, musí být bez léku alespoň 6 týdnů nebo dokud se pacient nezotaví z toxických účinků. Pokud je doba eluce nedostatečná kvůli rozvrhu nebo charakteristikám PK, bude nutná konzultace se sponzorem.
   • Očekává se, že bude během studie vyžadovat léčbu jinými systémovými protinádorovými terapiemi, jako je chemoterapie, imunoterapie, bioterapie nebo hormonální terapie (kromě paliativní radioterapie).
   • Předchozí vakcinace protinádorovými vakcínami nebo živými atenuovanými vakcínami do 4 týdnů před první dávkou.
   • Předchozí léčba imunomodulačními léky během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku, s výjimkou topických, nazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo fyziologických dávek systémových steroidů (tj. ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentů).
4. Neobdržel žádný hodnocený lék během 4 týdnů před prvním podáním nebo se současně nezúčastnil jiné klinické studie s výjimkou toho, že se pacient účastnil observační, neintervenční klinické studie nebo byl v období sledování intervenční klinické studie studie.
5. Žádná alogenní transplantace do 6 měsíců, žádná aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), nepodstoupení imunosupresivní léčby GVHD do 4 týdnů.
6. Symptomatické metastázy centrálního nervového systému nebo primární leukémie včetně leptomeningeálního onemocnění nebo komprese míchy. Do studie jsou způsobilí pacienti s asymptomatickým onemocněním CNS, kteří jsou radiologicky a neurologicky stabilní ≥ 4 týdny po terapii zaměřené na CNS a jsou na stabilní nebo snižující se dávce kortikosteroidů.
7. Pacienti s anamnézou jakéhokoli aktivního autoimunitního onemocnění, anamnézou autoimunitního onemocnění nebo onemocnění nebo syndromu vyžadujícího léčbu systémovými steroidy nebo imunosupresivními léky (dermatologické stavy, které nevyžadují systémovou léčbu, nebo pacienti s vyřešeným dětským astmatem/alergií, kteří nevyžadují žádnou intervenci dospělosti, do studie mohou být zařazeni pacienti s anamnézou autoimunitně podmíněné hypotyreózy na stabilní dávce substituční terapie tyroxinem).
8. Imunodeficience v anamnéze, včetně pozitivního testu na HIV, a jiné získané nebo vrozené imunodeficitní onemocnění.
9. Anamnéza tromboembolické příhody ≥ 3. stupně během posledních 12 měsíců nebo současná trombolytická nebo antikoagulační léčba kvůli vysokému riziku trombu.
10. Historie genetických nebo získaných příčin krvácení nebo anémie.

11. S kardiovaskulárními chorobami nebo projevy včetně:

    • Městnavé srdeční selhání (třída NYHA > 2).
    • Anamnéza nestabilní anginy pectoris.
    • Infarkt myokardu za posledních 48 týdnů.
    • Klinicky významná maligní arytmie (s výjimkou fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie, pokud nejsou hemodynamicky významné).
    • Klinicky významné prodloužení QTcF (QTcF > 450 ms pro muže nebo QTcF > 470 ms pro ženy).
    • Hypertenze, kterou nelze dobře kontrolovat (systolický krevní tlak > 150 mmHg a diastolický krevní tlak > 80 mmHg), anamnéza hypertenzní krize nebo anamnéza hypertenzní encefalopatie.
12. Přítomnost aktivní infekce (horečka, která je po vyšetření na infekční příčiny pociťována jako způsobená nádorem, může být zařazena podle úsudku zkoušejícího).
13. Pacienti s aktivní plicní tuberkulózou potvrzenou lékařskou anamnézou nebo CT vyšetřením, nebo s anamnézou aktivní plicní tuberkulózní infekce do 1 roku před zařazením, nebo s aktivní plicní tuberkulózou v anamnéze před více než 1 rokem, ale bez kurativní léčby.
14. Pacienti s aktivní virovou hepatitidou B nebo C potvrzenou sérologickými vyšetřeními nebo definovanou jako HBV-DNA > dolní mez detekce nebo HCV-RNA > dolní mez detekce, když stav nelze vyhodnotit sérologickým vyšetřením (chronická hepatitida B nebo chronická hepatitida C lze léčit standardizovanou antivirovou terapií pro stabilní onemocnění).
15. Protilátka proti Treponema pallidum pozitivní.
16. Velký chirurgický zákrok nebo významné trauma během 4 týdnů před první dávkou. Rány a zranění musí být plně zotaveny.
17. Předchozí anamnéza zneužívání drog, alkoholismu nebo drogové závislosti.
18. Souběžná malignita během 2 let před vstupem jiná než adekvátně léčený cervikální karcinom in situ, lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže. Výzkumníci očekávají, že oba primární novotvary by mohly mít ze studie prospěch.
19. Pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) nebo plicní fibrózou.
20. Jakékoli nekontrolované interkurentní onemocnění nebo stav, který podle úsudku zkoušejícího může ohrozit pacienta.