Gentulizumab w nawracającej/opornej na leczenie ostrej białaczce szpikowej lub zespole mielodysplastycznym

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent wyraża gotowość do komunikowania się z badaczem, jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań badania, zgłasza się na ochotnika do udziału w badaniu, rozumie i podpisuje pisemną ICF oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania harmonogramu wizyt, planu podawania, badania laboratoryjne i inne procedury badań klinicznych.
2. Płeć: Mężczyzna lub kobieta.
3. Wiek ≥18 lat
4. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

6. Pacjenci z nawracającą/oporną na leczenie AML lub MDS, dla których nie ma dostępnych standardowych opcji leczenia.

   • AML zdiagnozowana zgodnie z klasyfikacją WHO z 2016 roku. Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (APL) są wykluczeni. Patrz Załącznik 1.
   • Dla pacjentów z MDS rozpoznanym zgodnie z systemem klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i ocenionym jako umiarkowanego ryzyka, wysokiego ryzyka i bardzo wysokiego ryzyka zgodnie z Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) dla zespołu mielodysplastycznego.
7. Liczba białych krwinek (WBC) we krwi obwodowej pacjenta musi wynosić ≤ 20 × 109/l w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z liczbą WBC > 20 × 109/l mogą być leczeni hydroksymocznikiem (maksymalna dawka 4 g/d) w okresie przesiewowym w celu spełnienia kryteriów włączenia. Podawanie hydroksymocznika można kontynuować przez pierwsze 4 tygodnie leczenia (cykl 1) w celu kontrolowania liczby blastów według uznania badacza; hydroksymocznik należy odstawić po pierwszych 4 tygodniach leczenia.
8. Poziom Hb musi być wyższy niż 5 g/dl w dniu podania pierwszej dawki badanego leku i może być utrzymywany przez transfuzję. Transfuzja jest dozwolona w czasie trwania procesu.
9. Liczba płytek krwi ≥ 10 000 komórek/ul bez dowodów istotnego medycznie krwawienia lub predyspozycji do krwawienia. Płytki krwi mogą być utrzymywane przez transfuzję według uznania Badacza.

10. Odpowiednia czynność wątroby i nerek potwierdzona spełnieniem następujących wymagań:

    • Stężenie kreatyniny (Cr) w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min (na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5,0 razy GGN u pacjentów z przerzutami/naciekiem w wątrobie)
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy są włączeni, jeśli bilirubina całkowita wynosi < 3 × GGN lub jeśli bilirubina bezpośrednia wynosi < 1,5 × GGN.
11. Profil krzepnięcia: czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN.
12. Elektrolity i kwas moczowy muszą być stabilne, a nieprawidłowości możliwe do skorygowania za pomocą interwencji medycznej.
13. Pacjenci muszą być chętni do poddania się aspiratom/biopsjom szpiku kostnego zgodnie ze specyfikacją protokołu; zostaną one wykonane zgodnie z harmonogramem protokołu w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie.

14. Pacjentki z możliwością zajścia w ciążę muszą wyrazić zgodę na praktykowanie abstynencji seksualnej lub stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji od momentu podpisania ICF do co najmniej 24 tygodni po zakończeniu dawkowania. Pacjenci płci męskiej mający partnera w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na praktykę abstynencji lub stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji od momentu podpisania ICF do co najmniej 24 tygodni po zakończeniu dawkowania.

    • Uwaga: Kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną (w tym histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub całkowitą histerektomię) lub które są po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki przez ponad 12 kolejnych miesięcy bez interwencji medycznej) są uważane za niemające możliwości zajścia w ciążę.
15. Pacjenci, którzy ustąpili po toksycznych skutkach ostatniego leczenia (CTCAE ≤ stopnia 1, z wyjątkiem szczególnych okoliczności, takich jak łysienie, zmęczenie) przed pierwszym obecne badania kwalifikują się.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego na początku badania.
2. Pacjenci z wcześniejszymi ciężkimi reakcjami alergicznymi na badany lek lub jego składniki.

3. Pacjenci, którzy otrzymali którąkolwiek z następujących terapii:

   • Wcześniejsze leczenie ze szlakiem CD47/SIRPα jako celem terapeutycznym.
   • Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub dowolna terapia eksperymentalna, w tym w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki. Jeśli pacjent otrzymuje cytarabinę, doustne fluorouracyle i terapię hormonalną, musi odstawić lek na co najmniej 2 tygodnie lub do czasu ustąpienia działań toksycznych. Jeśli pacjent otrzymuje nitrozomocznik, mitomycynę lub przeciwciało monoklonalne, musi odstawić lek na co najmniej 6 tygodni lub do czasu ustąpienia objawów toksycznych. Jeśli czas elucji jest niewystarczający ze względu na harmonogram lub charakterystykę farmakokinetyczną, konieczna będzie dyskusja ze sponsorem.
   • Oczekuje się, że podczas badania będzie wymagać leczenia innymi ogólnoustrojowymi terapiami przeciwnowotworowymi, takimi jak chemioterapia, immunoterapia, bioterapia lub hormonoterapia (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej).
   • Wcześniejsze szczepienie szczepionkami przeciwnowotworowymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
   • Wcześniejsze leczenie lekami immunomodulującymi w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem miejscowych, donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub fizjologicznych dawek steroidów ogólnoustrojowych (tj. ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiedników).
4. Nieotrzymywanie żadnego badanego leku w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub branie udziału w innym badaniu klinicznym w tym samym czasie, z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjent brał udział w obserwacyjnym, nieinterwencyjnym badaniu klinicznym lub był w okresie obserwacji klinicznej interwencji badanie.
5. Brak przeszczepu allogenicznego w ciągu 6 miesięcy, brak aktywnej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), brak leczenia immunosupresyjnego z powodu GVHD w ciągu 4 tygodni.
6. Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub białaczka pierwotna, w tym choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego. Do badania kwalifikują się pacjenci z bezobjawową chorobą OUN, stabilni radiologicznie i neurologicznie przez ≥ 4 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na OUN i przyjmujący stabilną lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów.
7. Pacjenci z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie lub chorobą lub zespołem wymagającym leczenia steroidami ogólnoustrojowymi lub lekami immunosupresyjnymi (stany dermatologiczne, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego lub pacjenci z uleczoną astmą/alergiami wieku dziecięcego, którzy nie wymagają żadnej interwencji w dorosłość; do badania mogą być włączeni pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, stosujący terapię zastępczą tyroksyną w stabilnej dawce).
8. Historia niedoboru odporności, w tym dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV i inne nabyte lub wrodzone niedobory odporności.
9. Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe stopnia ≥ 3. w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub obecne leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe z powodu wysokiego ryzyka zakrzepicy.
10. Historia genetycznych lub nabytych przyczyn krwawienia lub niedokrwistości.

11. Z chorobami układu krążenia lub objawami, w tym:

    • Zastoinowa niewydolność serca (klasa NYHA > 2).
    • Historia niestabilnej dławicy piersiowej.
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 48 tygodni.
    • Klinicznie istotna złośliwa arytmia (z wyłączeniem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego, chyba że jest istotna hemodynamicznie).
    • Klinicznie istotne wydłużenie odstępu QTcF (QTcF > 450 ms u mężczyzn lub QTcF > 470 ms u kobiet).
    • Nadciśnienie, którego nie można dobrze kontrolować (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg i rozkurczowe > 80 mmHg), kryzys nadciśnieniowy w wywiadzie lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie.
12. Obecność czynnej infekcji (gorączka, którą uważa się za spowodowaną przez guz po leczeniu przyczyn zakaźnych, może zostać włączona zgodnie z oceną badacza).
13. Pacjenci z czynnym zakażeniem gruźlicą płuc potwierdzonym wywiadem lekarskim lub badaniem tomografii komputerowej lub z wywiadem czynnego zakażenia gruźlicą płuc w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania lub z czynnym zakażeniem gruźlicą płuc w wywiadzie ponad rok temu, ale bez leczenia leczniczego.
14. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C potwierdzonym badaniami serologicznymi lub zdefiniowanym jako HBV-DNA > dolna granica wykrywalności lub HCV-RNA > dolna granica wykrywalności, gdy choroby nie mogą być ocenione badaniami serologicznymi (przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C można leczyć standaryzowaną terapią przeciwwirusową w stabilnej chorobie).
15. Pozytywne przeciwciała Treponema pallidum.
16. Poważna operacja lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki. Rany i urazy muszą być w pełni wyleczone.
17. Wcześniejsza historia nadużywania narkotyków, alkoholizmu lub uzależnienia od narkotyków.
18. Jednoczesny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed przyjęciem inny niż odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry. Badacze spodziewają się, że oba pierwotne nowotwory mogą odnieść korzyści z badania.
19. Pacjenci z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) lub zwłóknieniem płuc.
20. Jakakolwiek niekontrolowana współistniejąca choroba lub stan, który w ocenie badacza może stanowić zagrożenie dla pacjenta.