Gentulizumab bij recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

1. De patiënt heeft de bereidheid om met de onderzoeker te communiceren, is in staat om de onderzoeksvereisten te begrijpen en te volgen, vrijwillig deel te nemen aan de studie, begrijpt en ondertekent de schriftelijke ICF, en is bereid en in staat om zich te houden aan het bezoekschema, het toedieningsplan, laboratoriumonderzoek en andere klinische proefprocedures.
2. Geslacht: Man of vrouw.
3. Leeftijd ≥18
4. Levensverwachting ≥ 3 maanden.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2.

6. Patiënten met recidiverende/refractaire AML of MDS voor wie er geen standaardbehandelingsopties beschikbaar zijn.

   • AML gediagnosticeerd volgens de WHO-classificatie van 2016. Patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL) zijn uitgesloten. Zie bijlage 1.
   • Voor de patiënten MDS gediagnosticeerd volgens het classificatiesysteem van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en beoordeeld als matig risico, hoog risico en zeer hoog risico volgens het Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) voor myelodysplastisch syndroom.
7. Het aantal witte bloedcellen (WBC) in het perifere bloed van de patiënt moet ≤ 20 × 109/l zijn binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De patiënten met leukocytenaantal > 20 × 109/l kunnen tijdens de screeningperiode worden behandeld met hydroxyurea (maximale dosis 4 g/dag) om aan de toelatingscriteria te voldoen. Hydroxyurea kan gedurende de eerste 4 weken van de behandeling (cyclus 1) worden voortgezet om het aantal blasten onder controle te houden naar goeddunken van de onderzoeker; hydroxyurea moet worden gestopt na de eerste 4 weken van de behandeling.
8. Hb-waarden moeten hoger zijn dan 5 g/dL op de dag van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en kunnen worden gehandhaafd door transfusie. Transfusie is toegestaan ​​tijdens de proefperiode.
9. Aantal bloedplaatjes ≥ 10.000 cellen/uL zonder bewijs van medisch significante bloeding of medische aanleg voor bloeding. Bloedplaatjes kunnen worden behouden door transfusie naar goeddunken van de onderzoeker.

10. Adequate lever- en nierfunctie zoals blijkt uit het voldoen aan de volgende vereisten:

    • Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min (gebaseerd op Cockcroft-Gault-formule)
    • Aspartaataminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 keer ULN voor patiënten met levermetastase/-infiltratie)
    • Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert, die worden opgenomen als totaal bilirubine < 3 × ULN of als direct bilirubine < 1,5 × ULN is.
11. Stollingsprofiel: protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN, internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
12. Elektrolyten en urinezuur moeten stabiel zijn en afwijkingen moeten met medische tussenkomst kunnen worden gecorrigeerd.
13. Patiënten moeten bereid zijn om beenmergpunctie/-biopten te ondergaan volgens protocolspecificaties; deze zullen volgens protocolschema worden uitgevoerd om de respons van de patiënt op de behandeling te evalueren.

14. Vrouwelijke patiënten met de mogelijkheid van zwangerschap moeten instemmen met seksuele onthouding of het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie, vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot ten minste 24 weken na het einde van de dosering. Mannelijke patiënten met een partner in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met onthouding of het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot ten minste 24 weken na het einde van de dosering.

    • Opmerking: vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (inclusief hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of totale hysterectomie), of die postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende meer dan 12 opeenvolgende maanden zonder medische tussenkomst) worden geacht geen mogelijkheid van zwangerschap te hebben.
15. Patiënten die zijn hersteld van de toxische effecten van de laatste behandeling (CTCAE ≤ graad 1, met uitzondering van speciale omstandigheden zoals alopecia, vermoeidheid) vóór de eerste dosering, en van wie de overeenkomstige bijwerkingen door de onderzoeker worden beoordeeld als zijnde geen veiligheidsrisico's voor de behandeling op de huidige studie komen in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of een positieve zwangerschapstest hebben bij baseline.
2. Patiënten met eerdere ernstige allergische reacties op het onderzoeksgeneesmiddel of de componenten ervan.

3. Patiënten die een van de volgende behandelingen hebben ondergaan:

   • Voorafgaande behandeling met de CD47/SIRPα-route als therapeutisch doelwit.
   • Systemische antitumortherapie of een experimentele therapie inclusief binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, vóór de eerste dosis. Als een patiënt cytarabine, orale fluorouracils en endocriene therapie krijgt, moet de patiënt gedurende ten minste 2 weken van het geneesmiddel af zijn of totdat de patiënt is hersteld van toxische effecten. Als een patiënt nitrosoureum, mitomycine of monoklonaal antilichaam krijgt, moet de patiënt gedurende ten minste 6 weken van het geneesmiddel af zijn of totdat de patiënt is hersteld van toxische effecten. Als de elutietijd onvoldoende is vanwege schema of farmacokinetische kenmerken, is overleg met de sponsor nodig.
   • Verwacht wordt dat behandeling met andere systemische antitumortherapieën nodig is, zoals chemotherapie, immunotherapie, biotherapie of hormoontherapie (behalve palliatieve radiotherapie) tijdens het onderzoek.
   • Voorafgaande vaccinatie met antitumorvaccins of levende verzwakte vaccins binnen 4 weken vóór de eerste dosis.
   • Voorafgaande behandeling met immunomodulerende geneesmiddelen binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve lokale, nasale en inhalatiecorticosteroïden, of fysiologische doses van systemische steroïden (d.w.z. ≤ 10 mg/dag prednison of equivalenten daarvan).
4. Geen onderzoeksgeneesmiddel ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste toediening, of tegelijkertijd deelnemen aan een ander klinisch onderzoek, behalve dat de patiënt deelnam aan een observationeel, niet-interventie klinisch onderzoek, of in de follow-upperiode van een klinisch interventieonderzoek zat studie.
5. Geen allogene transplantatie binnen 6 maanden, geen actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD), geen immunosuppressieve behandeling voor GVHD binnen 4 weken.
6. Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel of primaire leukemie, waaronder leptomeningeale ziekte of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met asymptomatische CZS-aandoening die radiologisch en neurologisch stabiel zijn ≥ 4 weken na CZS-gerichte therapie en die een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden gebruiken, komen in aanmerking voor deelname aan de studie.
7. Patiënten met een voorgeschiedenis van een actieve auto-immuunziekte, een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte of een ziekte of syndroom waarvoor behandeling met systemische steroïden of immunosuppressieve medicatie nodig is (dermatologische aandoeningen waarvoor geen systemische behandeling nodig is of patiënten met verdwenen astma/allergieën bij kinderen waarvoor geen interventie nodig is). volwassenheid; patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun-gemedieerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis thyroxinesubstitutietherapie krijgen, kunnen aan het onderzoek deelnemen).
8. Geschiedenis van immunodeficiëntie, waaronder een positieve HIV-test, en andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekte.
9. Voorgeschiedenis van ≥ Graad 3 trombo-embolische voorvallen in de afgelopen 12 maanden, of huidige trombolytische of anticoagulantiatherapie vanwege een hoog risico op trombus.
10. Geschiedenis van genetische of verworven oorzaken van bloedingen of bloedarmoede.

11. Met hart- en vaatziekten of manifestaties waaronder:

    • Congestief hartfalen (NYHA klasse > 2).
    • Geschiedenis van onstabiele angina.
    • Myocardinfarct in de afgelopen 48 weken.
    • Klinisch significante maligne aritmie (exclusief atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie, tenzij hemodynamisch significant).
    • Klinisch significante QTcF-verlenging (QTcF > 450 msec voor mannen of QTcF > 470 msec voor vrouwen).
    • Hypertensie die niet goed onder controle kan worden gehouden (systolische bloeddruk > 150 mmHg en diastolische bloeddruk > 80 mmHg), een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of een voorgeschiedenis van hypertensieve encefalopathie.
12. Aanwezigheid van actieve infectie (koorts waarvan wordt aangenomen dat deze wordt veroorzaakt door de tumor na onderzoek naar infectieuze oorzaken, kan worden geregistreerd volgens het oordeel van de onderzoeker).
13. Patiënten met een actieve longtuberculose-infectie bevestigd door medische voorgeschiedenis of CT-onderzoek, of met een voorgeschiedenis van actieve longtuberculose-infectie binnen 1 jaar vóór opname, of met een voorgeschiedenis van actieve longtuberculose-infectie meer dan 1 jaar geleden maar zonder curatieve behandeling.
14. Patiënten met actieve virale hepatitis B of C bevestigd door serologisch onderzoek, of gedefinieerd als HBV-DNA > ondergrens van detectie of HCV-RNA > ondergrens van detectie wanneer de aandoeningen niet kunnen worden beoordeeld door serologisch onderzoek (chronische hepatitis B of chronische hepatitis C kan worden behandeld met gestandaardiseerde antivirale therapie voor stabiele ziekte).
15. Treponema pallidum antilichaam positief.
16. Grote operatie of aanzienlijk trauma binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering. Wonden en verwondingen moeten volledig hersteld zijn.
17. Voorgeschiedenis van drugsmisbruik, alcoholisme of drugsverslaving.
18. Gelijktijdige maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan opname anders dan adequaat behandeld cervicaal carcinoom-in-situ, gelokaliseerde plaveiselcelkanker van de huid. De onderzoekers verwachten dat beide primaire neoplasmata baat kunnen hebben bij de studie.
19. Patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD) of longfibrose.
20. Elke ongecontroleerde bijkomende ziekte of aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt in gevaar kan brengen.