Гентулизумаб при рецидивирующем/рефрактерном остром миелогенном лейкозе или миелодиспластическом синдроме

Критерии включения:

1. Пациент готов общаться с исследователем, быть в состоянии понять и соблюдать требования исследования, добровольно участвовать в исследовании, понимает и подписывает письменную МКФ, а также желает и может соблюдать график посещений, план введения, лабораторные исследования и другие процедуры клинических испытаний.
2. Пол: мужской или женский.
3. Возраст ≥18 лет
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.

6. Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ или МДС, для которых не существует стандартных вариантов лечения.

   • ОМЛ диагностируется по классификации ВОЗ 2016 года. Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) исключены. См. Приложение 1.
   • Для пациентов с МДС, диагностированных в соответствии с системой классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и оцененных как группы умеренного, высокого и очень высокого риска в соответствии с Пересмотренной международной прогностической системой оценки (IPSS-R) для миелодиспластического синдрома.
7. Количество лейкоцитов (WBC) в периферической крови пациента должно быть ≤ 20 × 109/л в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с числом лейкоцитов > 20 × 109/л могут получать гидроксимочевину (максимальная доза 4 г/сут) в течение периода скрининга для достижения критериев включения. Применение гидроксимочевины можно продолжать в течение первых 4 недель лечения (цикл 1) для контроля количества бластов по усмотрению исследователя; прием гидроксимочевины необходимо прекратить после первых 4 недель лечения.
8. Уровень Hb должен быть выше 5 г/дл в день введения первой дозы исследуемого препарата и может поддерживаться переливанием крови. Переливание крови разрешено на время исследования.
9. Количество тромбоцитов ≥ 10 000 клеток/мкл без признаков клинически значимого кровотечения или медицинской предрасположенности к кровотечению. Тромбоциты можно поддерживать путем переливания по усмотрению исследователя.

10. Адекватная функция печени и почек подтверждается выполнением следующих требований:

    • Креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ULN) или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
    • Аспартатаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5,0 раз выше ВГН для пациентов с метастазами/инфильтрацией печени)
    • Общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 × ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые включаются, если общий билирубин < 3 × ВГН или прямой билирубин < 1,5 × ВГН.
11. Коагуляционный профиль: протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН, международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.
12. Электролиты и мочевая кислота должны быть стабильными, а отклонения корректироваться медицинским вмешательством.
13. Пациенты должны быть готовы пройти аспирацию/биопсию костного мозга в соответствии со спецификациями протокола; они будут выполняться в соответствии с графиком протокола для оценки реакции пациента на лечение.

14. Пациентки женского пола с возможностью беременности должны дать согласие на сексуальное воздержание или использование двух высокоэффективных форм контрацепции с момента подписания МКФ и по крайней мере до 24 недель после окончания приема препарата. Пациенты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста, должны дать согласие на воздержание или использование двух высокоэффективных форм контрацепции с момента подписания МКФ и по крайней мере в течение 24 недель после окончания приема препарата.

    • Примечание. Считается, что женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию (включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или тотальную гистерэктомию) или находящиеся в постменопаузе (определяемой как отсутствие менструаций в течение более 12 месяцев подряд без медицинского вмешательства), не имеют возможности забеременеть.
15. Пациенты, которые выздоровели от токсических эффектов последнего лечения (CTCAE ≤ степени 1, за исключением особых обстоятельств, таких как алопеция, утомляемость) перед первым введением дозы, и чьи соответствующие НЯ расцениваются исследователем как не представляющие риска для безопасности лечения на первой дозе. текущее исследование является приемлемым.

Критерий исключения:

1. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью или имеют положительный тест на беременность на исходном уровне.
2. Пациенты с предшествующими тяжелыми аллергическими реакциями на исследуемый препарат или его компоненты.

3. Пациенты, получившие любое из следующих видов лечения:

   • Предварительное лечение сигнальным путем CD47/SIRPα в качестве терапевтической мишени.
   • Системная противоопухолевая терапия или любая экспериментальная терапия, в том числе в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы. Если пациент получает цитарабин, пероральные фторурацилы и эндокринную терапию, пациент должен отказаться от препарата в течение как минимум 2 недель или до тех пор, пока пациент не оправится от токсического воздействия. Если пациент получает нитрозомочевину, митомицин или моноклональные антитела, пациент должен отказаться от препарата в течение как минимум 6 недель или до тех пор, пока пациент не оправится от токсического воздействия. Если время элюирования недостаточно из-за графика или фармакокинетических характеристик, потребуется обсуждение со спонсором.
   • Ожидается, что во время исследования потребуется лечение другими системными противоопухолевыми препаратами, такими как химиотерапия, иммунотерапия, биотерапия или гормональная терапия (за исключением паллиативной лучевой терапии).
   • Предварительная вакцинация противоопухолевыми вакцинами или живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель до первой дозы.
   • Предварительное лечение иммуномодулирующими препаратами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, за исключением местных, назальных и ингаляционных кортикостероидов или физиологических доз системных стероидов (т. е. ≤ 10 мг/сут преднизолона или его эквивалентов).
4. Неприем какого-либо исследуемого препарата в течение 4 недель до первого введения или участие в другом клиническом исследовании в то же время, за исключением того, что пациент участвовал в обсервационном, неинтервенционном клиническом исследовании или находился в последующем периоде интервенционного клинического исследования. изучать.
5. Отсутствие аллогенной трансплантации в течение 6 месяцев, отсутствие активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), отсутствие иммуносупрессивной терапии по поводу РТПХ в течение 4 недель.
6. Симптоматические метастазы в центральную нервную систему или первичный лейкоз, включая лептоменингеальное заболевание или компрессию спинного мозга. Пациенты с бессимптомным заболеванием ЦНС, которые рентгенологически и неврологически стабильны в течение ≥ 4 недель после терапии, направленной на ЦНС, и получают стабильную или уменьшающуюся дозу кортикостероидов, имеют право на участие в исследовании.
7. Пациенты с любым активным аутоиммунным заболеванием в анамнезе, аутоиммунным заболеванием в анамнезе или заболеванием или синдромом, требующим лечения системными стероидами или иммунодепрессантами (дерматологические состояния, не требующие системного лечения, или пациенты с разрешенной детской астмой/аллергией, не требующие какого-либо вмешательства в во взрослом возрасте; в исследование могут быть включены пациенты с аутоиммунно-опосредованным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительной терапии тироксином).
8. Иммунодефицит в анамнезе, включая положительный тест на ВИЧ, и другие приобретенные или врожденные иммунодефициты.
9. Тромбоэмболия ≥ 3 степени в анамнезе за последние 12 месяцев или текущая тромболитическая или антикоагулянтная терапия из-за высокого риска образования тромба.
10. История генетических или приобретенных причин кровотечения или анемии.

11. При сердечно-сосудистых заболеваниях или проявлениях, в том числе:

    • Застойная сердечная недостаточность (класс NYHA > 2).
    • История нестабильной стенокардии.
    • Инфаркт миокарда в течение последних 48 недель.
    • Клинически значимая злокачественная аритмия (за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, если она не является гемодинамически значимой).
    • Клинически значимое удлинение QTcF (QTcF> 450 мс для мужчин или QTcF> 470 мс для женщин).
    • Артериальная гипертензия, которую невозможно хорошо контролировать (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление > 80 мм рт. ст.), гипертонический криз в анамнезе или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
12. Наличие активной инфекции (лихорадка, которая считается вызванной опухолью после обследования на инфекционные причины, может быть зачислена по решению исследователя).
13. Пациенты с инфекцией активного туберкулеза легких, подтвержденной анамнезом или КТ, или с инфекцией активного туберкулеза легких в анамнезе в течение 1 года до включения в исследование, или с инфекцией активного туберкулеза легких в анамнезе более 1 года назад, но без радикального лечения.
14. Пациенты с активным вирусным гепатитом В или С, подтвержденным серологическими исследованиями или определенными как ДНК ВГВ > нижнего предела обнаружения или РНК ВГС > нижнего предела обнаружения, когда состояние не может быть оценено серологическими исследованиями (хронический гепатит В или хронический гепатит С). можно лечить стандартизированной противовирусной терапией при стабильном заболевании).
15. Положительный результат на антитела к бледной трепонеме.
16. Серьезная операция или серьезная травма в течение 4 недель до первой дозы. Раны и травмы должны быть полностью восстановлены.
17. Предыдущая история злоупотребления наркотиками, алкоголизма или наркомании.
18. Сопутствующее злокачественное новообразование в течение 2 лет до поступления, кроме адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, локализованного плоскоклеточного рака кожи. Исследователи ожидают, что исследование принесет пользу обоим первичным новообразованиям.
19. Пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или легочным фиброзом.
20. Любое неконтролируемое интеркуррентное заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может представлять опасность для пациента.