Gentulizumab bei rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist bereit, mit dem Prüfer zu kommunizieren, die Anforderungen der Studie zu verstehen und zu befolgen, sich freiwillig zur Teilnahme an der Studie zu melden, die schriftliche ICF zu verstehen und zu unterschreiben und ist bereit und in der Lage, den Besuchsplan, den Verabreichungsplan und Laboruntersuchungen und andere klinische Studienverfahren.
2. Geschlecht: Männlich oder weiblich.
3. Alter ≥18
4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

6. Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML oder MDS, für die keine Standardbehandlungsoptionen verfügbar sind.

   • AML diagnostiziert gemäß der WHO-Klassifikation 2016. Patienten mit akuter Promyelozytärer Leukämie (APL) sind ausgeschlossen. Siehe Anhang 1.
   • Bei den Patienten wurde MDS gemäß dem Klassifizierungssystem der Weltgesundheitsorganisation (WHO) diagnostiziert und gemäß dem Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) für das Myelodysplastische Syndrom als mäßiges Risiko, hohes Risiko und sehr hohes Risiko bewertet.
7. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) im peripheren Blut des Patienten muss innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ≤ 20 × 109/L betragen. Patienten mit einer Leukozytenzahl > 20 × 109/L können während des Screening-Zeitraums mit Hydroxyharnstoff (maximale Dosis 4 g/Tag) behandelt werden, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen. Hydroxyharnstoff kann nach Ermessen des Prüfarztes in den ersten 4 Wochen der Behandlung (Zyklus 1) fortgesetzt werden, um die Anzahl der Blasten zu kontrollieren. Hydroxyharnstoff muss nach den ersten 4 Behandlungswochen abgesetzt werden.
8. Der Hb-Wert muss am Tag der ersten Dosis des Studienmedikaments über 5 g/dl liegen und kann durch Transfusion aufrechterhalten werden. Transfusionen sind während der Versuchsdauer zulässig.
9. Thrombozytenzahl ≥ 10.000 Zellen/µL ohne Anzeichen einer medizinisch signifikanten Blutung oder einer medizinischen Veranlagung für Blutungen. Die Blutplättchen können nach Ermessen des Prüfarztes durch Transfusion aufrechterhalten werden.

10. Ausreichende Leber- und Nierenfunktion, nachgewiesen durch die Erfüllung der folgenden Anforderungen:

    • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min (basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel)
    • Aspartat-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0-fache ULN für Patienten mit Lebermetastasen/-infiltration)
    • Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, die eingeschlossen werden, wenn das Gesamtbilirubin < 3 × ULN oder das direkte Bilirubin < 1,5 × ULN beträgt.
11. Gerinnungsprofil: Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
12. Elektrolyte und Harnsäure müssen stabil sein und Anomalien müssen durch medizinische Eingriffe korrigierbar sein.
13. Die Patienten müssen bereit sein, sich gemäß den Protokollspezifikationen einer Knochenmarkpunktion/-biopsie zu unterziehen. Diese werden gemäß Protokollplan durchgeführt, um das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung zu bewerten.

14. Patientinnen mit der Möglichkeit einer Schwangerschaft müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 24 Wochen nach Ende der Einnahme einer sexuellen Abstinenz oder der Anwendung zweier hochwirksamer Verhütungsmethoden zustimmen. Männliche Patienten mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 24 Wochen nach Ende der Dosierung der Abstinenz oder der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen.

    • Hinweis: Bei Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation (einschließlich Hysterektomie, bilateraler Oophorektomie oder totaler Hysterektomie) unterzogen haben oder die sich in der Postmenopause befinden (definiert als keine Menstruation mehr als 12 aufeinanderfolgende Monate ohne medizinische Intervention), besteht keine Möglichkeit einer Schwangerschaft.
15. Patienten, die sich von den toxischen Wirkungen der letzten Behandlung (CTCAE ≤ Grad 1, mit Ausnahme besonderer Umstände wie Alopezie, Müdigkeit) vor der ersten Dosierung erholt haben und deren entsprechende Nebenwirkungen nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko für die Behandlung darstellen aktuelle Studie sind förderfähig.

Ausschlusskriterien:

1. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder bei Studienbeginn einen positiven Schwangerschaftstest haben.
2. Patienten mit früheren schweren allergischen Reaktionen auf das Prüfpräparat oder seine Bestandteile.

3. Patienten, die eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

   • Vorherige Behandlung mit dem CD47/SIRPα-Signalweg als therapeutischem Ziel.
   • Systemische Antitumortherapie oder eine experimentelle Therapie, einschließlich innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis. Wenn ein Patient Cytarabin, orale Fluorouracile und eine endokrine Therapie erhält, muss der Patient das Medikament mindestens zwei Wochen lang absetzen oder bis er sich von den toxischen Wirkungen erholt hat. Wenn ein Patient Nitrosoharnstoff, Mitomycin oder monoklonale Antikörper erhält, muss der Patient das Medikament mindestens 6 Wochen lang absetzen oder bis er sich von den toxischen Wirkungen erholt hat. Wenn die Elutionszeit aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften nicht ausreicht, ist eine Rücksprache mit dem Sponsor erforderlich.
   • Es wird erwartet, dass während der Studie eine Behandlung mit anderen systemischen Antitumortherapien wie Chemotherapie, Immuntherapie, Biotherapie oder Hormontherapie (mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie) erforderlich ist.
   • Vorherige Impfung mit Antitumorimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
   • Vorherige Behandlung mit immunmodulatorischen Arzneimitteln innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von topischen, nasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder physiologischen Dosen systemischer Steroide (d. h. ≤ 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalente).
4. Er erhielt innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung kein Prüfpräparat oder nahm gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teil, es sei denn, der Patient nahm an einer klinischen Beobachtungsstudie ohne Intervention teil oder befand sich in der Nachbeobachtungszeit einer klinischen Interventionsstudie lernen.
5. Keine allogene Transplantation innerhalb von 6 Monaten, keine aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), keine immunsuppressive Behandlung für GVHD innerhalb von 4 Wochen.
6. Symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem oder primäre Leukämie, einschließlich leptomeningealer Erkrankung oder Rückenmarkskompression. Patienten mit asymptomatischer ZNS-Erkrankung, die ≥ 4 Wochen nach der auf das ZNS gerichteten Therapie radiologisch und neurologisch stabil sind und eine stabile oder abnehmende Dosis an Kortikosteroiden erhalten, sind für die Teilnahme an der Studie geeignet.
7. Patienten mit einer Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, einer Autoimmunerkrankung oder einer Krankheit oder einem Syndrom, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden oder immunsuppressiven Medikamenten erfordern (dermatologische Erkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern, oder Patienten mit abgeklungenem Asthma/Allergien im Kindesalter, die keiner Intervention bedürfen). Erwachsenenalter; Patienten mit einer Vorgeschichte von autoimmunvermittelter Hypothyreose unter einer stabilen Dosis einer Thyroxinersatztherapie können in die Studie aufgenommen werden.
8. Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich eines positiven HIV-Tests, und einer anderen erworbenen oder angeborenen Immunschwächekrankheit.
9. Vorgeschichte eines thromboembolischen Ereignisses ≥ Grad 3 innerhalb der letzten 12 Monate oder aktuelle thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie aufgrund eines hohen Thrombusrisikos.
10. Vorgeschichte genetischer oder erworbener Ursachen für Blutungen oder Anämie.

11. Mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Manifestationen, einschließlich:

    • Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse > 2).
    • Vorgeschichte einer instabilen Angina pectoris.
    • Myokardinfarkt in den letzten 48 Wochen.
    • Klinisch signifikante maligne Arrhythmie (ausgenommen Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie, sofern sie nicht hämodynamisch signifikant ist).
    • Klinisch signifikante QTcF-Verlängerung (QTcF > 450 ms für Männer oder QTcF > 470 ms für Frauen).
    • Hypertonie, die nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck > 150 mmHg und diastolischer Blutdruck > 80 mmHg), eine Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder eine Vorgeschichte einer hypertensiven Enzephalopathie.
12. Das Vorliegen einer aktiven Infektion (Fieber, das nach Abklärung infektiöser Ursachen vermutlich durch den Tumor verursacht wird, kann nach Einschätzung des Prüfarztes erfasst werden).
13. Patienten mit einer aktiven Lungentuberkulose-Infektion, die durch Anamnese oder CT-Untersuchung bestätigt wurde, oder mit einer Vorgeschichte einer aktiven Lungentuberkulose-Infektion innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung oder mit einer Vorgeschichte einer aktiven Lungentuberkulose-Infektion vor mehr als einem Jahr, jedoch ohne kurative Behandlung.
14. Patienten mit aktiver Virushepatitis B oder C, bestätigt durch serologische Untersuchungen oder definiert als HBV-DNA > untere Nachweisgrenze oder HCV-RNA > untere Nachweisgrenze, wenn die Zustände nicht durch serologische Untersuchungen beurteilt werden können (chronische Hepatitis B oder chronische Hepatitis C). kann bei stabiler Erkrankung mit einer standardisierten antiviralen Therapie behandelt werden).
15. Treponema pallidum-Antikörper positiv.
16. Größere Operation oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung. Wunden und Verletzungen müssen vollständig geheilt sein.
17. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch, Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit.
18. Gleichzeitiges Malignom innerhalb von 2 Jahren vor der Einreise, außer ausreichend behandeltem Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Plattenepithelkarzinom der Haut. Die Forscher gehen davon aus, dass beide primären Neoplasien von der Studie profitieren könnten.
19. Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Lungenfibrose.
20. Jede unkontrollierte interkurrente Krankheit oder jeder Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten gefährden kann.