Gentulizumab ved recidiverende/refraktær akut myelogen leukæmi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

1. Patienten har vilje til at kommunikere med Investigator, være i stand til at forstå og følge forsøgets krav, være frivillig til at deltage i forsøget, forstå og underskrive den skriftlige ICF, og er villig og i stand til at overholde besøgsplanen, administrationsplanen, laboratorieundersøgelser og andre kliniske forsøgsprocedurer.
2. Køn: Mand eller kvinde.
3. Alder ≥18
4. Forventet levetid ≥ 3 måneder.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2.

6. Patienter med recidiverende/refraktær AML eller MDS, for hvem der ikke findes standardbehandlingsmuligheder.

   • AML diagnosticeret i henhold til 2016 WHO-klassifikationen. Patienter med akut promyelocytisk leukæmi (APL) er udelukket. Se bilag 1.
   • For patienterne MDS diagnosticeret i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikationssystem og vurderet som moderat-risiko, høj-risiko og meget høj-risiko ifølge Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for myelodysplastisk syndrom.
7. Antallet af hvide blodlegemer (WBC) i patientens perifere blod skal være ≤ 20 × 109/L inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter med WBC-tal > 20 × 109/L kan behandles med hydroxyurinstof (maksimal dosis 4 g/d) i screeningsperioden for at opnå adgangskriterier. Hydroxyurea kan fortsættes i de første 4 ugers behandling (cyklus 1) for at kontrollere blasttællinger efter investigatorens skøn; hydroxyurinstof skal stoppes efter de første 4 ugers behandling.
8. Hb-niveauer skal være over 5 g/dL på dagen for den første dosis af undersøgelseslægemidlet og kan opretholdes ved transfusion. Transfusion er tilladt under forsøgets varighed.
9. Blodpladetal ≥ 10.000 celler/uL uden tegn på medicinsk signifikant blødning eller medicinsk disposition for blødning. Blodplader kan opretholdes ved transfusion efter investigators skøn.

10. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion som dokumenteret ved at opfylde følgende krav:

    • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × den øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (baseret på Cockcroft-Gaults formel)
    • Aspartataminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 gange ULN for patienter med levermetastaser/infiltration)
    • Serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN undtagen for patienter med Gilberts syndrom, som er inkluderet, hvis total bilirubin er < 3 × ULN, eller hvis direkte bilirubin er < 1,5 × ULN.
11. Koagulationsprofil: protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN, international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
12. Elektrolytter og urinsyre skal være stabile, og abnormiteter skal korrigeres med medicinsk intervention.
13. Patienter skal være villige til at gennemgå knoglemarvsaspirater/biopsier i henhold til protokolspecifikationer; disse vil blive udført efter protokolskema for at evaluere patientens respons på behandlingen.

14. Kvindelige patienter med mulighed for graviditet skal give samtykke til at praktisere seksuel afholdenhed eller brug af to meget effektive præventionsformer, fra tidspunktet for underskrivelse af ICF og indtil mindst 24 uger efter endt dosering. Mandlige patienter med en partner i den fødedygtige alder skal give samtykke til at praktisere afholdenhed eller brug af to yderst effektive former for prævention fra tidspunktet for underskrivelse af ICF og indtil mindst 24 uger efter endt dosering.

    • Bemærk: Kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisering (inklusive hysterektomi, bilateral oophorektomi eller total hysterektomi), eller som er postmenopausale (defineret som ingen menstruation i mere end 12 på hinanden følgende måneder uden medicinsk indblanding) anses for ikke at have nogen mulighed for graviditet.
15. Patienter, der er kommet sig over de toksiske virkninger af den sidste behandling (CTCAE ≤ grad 1, bortset fra særlige omstændigheder såsom alopeci, træthed) før den første dosering, og hvis tilsvarende AE'er af investigator vurderes at have ingen sikkerhedsrisici for behandling på nuværende undersøgelse er berettiget.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende eller har en positiv graviditetstest ved baseline.
2. Patienter med tidligere alvorlige allergiske reaktioner på forsøgslægemidlet eller dets komponenter.

3. Patienter, der har modtaget en af ​​følgende behandlinger:

   • Forudgående behandling med CD47/SIRPα-vejen som det terapeutiske mål.
   • Systemisk antitumorbehandling eller enhver eksperimentel terapi, inklusive inden for 7 dage eller 5 halveringstider, afhængig af hvilken der er længst, før den første dosis. Hvis en patient får cytarabin, orale fluorouraciler og endokrin behandling, skal patienten være uden medicin i mindst 2 uger, eller indtil patienten er kommet sig over toksiske virkninger. Hvis en patient får nitrosourea, mitomycin eller monoklonalt antistof, skal patienten være uden medicin i mindst 6 uger, eller indtil patienten er kommet sig over toksiske virkninger. Hvis elueringstiden er utilstrækkelig på grund af tidsplan eller PK-karakteristika, vil diskussion med sponsor være nødvendig.
   • Forventes at kræve behandling med andre systemiske antitumorterapier såsom kemoterapi, immunterapi, bioterapi eller hormonbehandling (undtagen palliativ strålebehandling) under undersøgelsen.
   • Forudgående vaccination med antitumorvacciner eller levende svækkede vacciner inden for 4 uger før første dosis.
   • Forudgående behandling med immunmodulerende lægemidler inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, bortset fra topiske, nasale og inhalerede kortikosteroider eller fysiologiske doser af systemiske steroider (dvs. ≤ 10 mg/dag prednison eller dets ækvivalenter).
4. Ikke at modtage noget forsøgslægemiddel inden for 4 uger før den første administration, eller deltog i et andet klinisk studie på samme tid, bortset fra at patienten deltog i et observationelt, ikke-interventions klinisk studie eller var i opfølgningsperioden for en interventionsklinik. undersøgelse.
5. Ingen allogen transplantation inden for 6 måneder, ingen aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD), ikke modtaget immunsuppressiv behandling for GVHD inden for 4 uger.
6. Symptomatiske metastaser i centralnervesystemet eller primær leukæmi inklusive leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression. Patienter med asymptomatisk CNS-sygdom, som er radiologisk og neurologisk stabile ≥ 4 uger efter CNS-styret behandling, og som er på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider, er berettigede til at deltage i undersøgelsen.
7. Patienter med en anamnese med aktiv autoimmun sygdom, historie med autoimmun sygdom eller sygdom eller syndrom, der kræver behandling med systemiske steroider eller immunsuppressiv medicin (dermatologiske tilstande, der ikke kræver systemisk behandling eller patienter med løst astma/allergi hos børn, som ikke kræver nogen intervention i voksen alder; patienter med en anamnese med autoimmun-medieret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyroxinerstatningsterapi kan inkluderes i undersøgelsen).
8. Anamnese med immundefekt, herunder en positiv HIV-test, og anden erhvervet eller medfødt immundefektsygdom.
9. Anamnese med ≥ Grad 3 tromboembolisk hændelse inden for de seneste 12 måneder eller nuværende trombolytisk eller antikoagulerende behandling på grund af høj risiko for trombose.
10. Historie om genetiske eller erhvervede årsager til blødning eller anæmi.

11. Med kardiovaskulære sygdomme eller manifestationer, herunder:

    • Kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klasse > 2).
    • Historie om ustabil angina.
    • Myokardieinfarkt inden for de seneste 48 uger.
    • Klinisk signifikant malign arytmi (eksklusive atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi, medmindre hæmodynamisk signifikant).
    • Klinisk signifikant QTcF-forlængelse (QTcF > 450 msek for mænd eller QTcF > 470 msek for kvinder).
    • Hypertension, der ikke kan kontrolleres godt (systolisk blodtryk > 150 mmHg og diastolisk blodtryk >80 mmHg), en historie med hypertensiv krise eller en historie med hypertensiv encefalopati.
12. Tilstedeværelse af aktiv infektion (feber, der menes at være forårsaget af tumoren efter oparbejdning for infektiøse årsager, kan registreres i henhold til investigatorens vurdering).
13. Patienter med aktiv lungetuberkuloseinfektion bekræftet ved sygehistorie eller CT-undersøgelse, eller med en historie med aktiv lungetuberkuloseinfektion inden for 1 år før indskrivning, eller med en historie med aktiv lungetuberkuloseinfektion for mere end 1 år siden, men uden helbredende behandling.
14. Patienter med aktiv viral hepatitis B eller C bekræftet ved serologiske undersøgelser, eller defineret som HBV-DNA > nedre detektionsgrænse eller HCV-RNA > nedre detektionsgrænse, når tilstandene ikke kan evalueres ved serologiske undersøgelser (kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis C kan behandles med standardiseret antiviral terapi for stabil sygdom).
15. Treponema pallidum antistof positiv.
16. Større operation eller betydelig traume inden for 4 uger før den første dosis. Sår og skader skal være fuldt genoprettet.
17. Tidligere historie med stofmisbrug, alkoholisme eller stofmisbrug.
18. Samtidig malignitet inden for 2 år før indtræden andet end tilstrækkeligt behandlet cervixcarcinom-in-situ, lokaliseret pladecellekræft i huden. Forskerne forventer, at begge primære neoplasmer kan drage fordel af undersøgelsen.
19. Patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller lungefibrose.
20. Enhver ukontrolleret sammenfaldende sygdom eller tilstand, der efter investigatorens vurdering kan bringe patienten i fare.