Gentulizumab en leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene la voluntad de comunicarse con el Investigador, ser capaz de comprender y seguir los requisitos del ensayo, ser voluntario para participar en el ensayo, comprende y firma el ICF escrito, y está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas, el plan de administración, exámenes de laboratorio y otros procedimientos de ensayos clínicos.
2. Género: Masculino o femenino.
3. Edad ≥18
4. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.

6. Pacientes con LMA o SMD en recaída/refractarios para quienes no existen opciones de tratamiento estándar disponibles.

   • LMA diagnosticada según la clasificación de la OMS de 2016. Se excluyen los pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA). Ver Apéndice 1.
   • Para los pacientes con SMD diagnosticados según el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y evaluados como de riesgo moderado, alto y muy alto según el Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) para el síndrome mielodisplásico.
7. El recuento de glóbulos blancos (WBC) en la sangre periférica del paciente debe ser ≤ 20 × 109/L dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes con un recuento de glóbulos blancos > 20 × 109/l pueden ser tratados con hidroxiurea (dosis máxima de 4 g/d) durante el período de selección para lograr los criterios de ingreso. La hidroxiurea puede continuarse durante las primeras 4 semanas de tratamiento (Ciclo 1) para controlar el recuento de blastos a discreción del investigador; La hidroxiurea debe suspenderse después de las primeras 4 semanas de tratamiento.
8. Los niveles de Hb deben estar por encima de 5 g/dl el día de la primera dosis del fármaco del estudio y pueden mantenerse mediante transfusión. La transfusión está permitida durante la duración del ensayo.
9. Conteo de plaquetas ≥ 10,000 células/uL sin evidencia de sangrado médicamente significativo o predisposición médica al sangrado. Las plaquetas se pueden mantener mediante transfusión a discreción del investigador.

10. Función hepática y renal adecuada demostrada por el cumplimiento de los siguientes requisitos:

    • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min (basado en la fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Aspartato aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 veces ULN para pacientes con metástasis/infiltración hepática)
    • Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN excepto para pacientes con síndrome de Gilbert, que se incluyen si la bilirrubina total es < 3 × LSN o si la bilirrubina directa es < 1,5 × LSN.
11. Perfil de coagulación: tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN, índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × ULN o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × ULN.
12. Los electrolitos y el ácido úrico deben ser estables y las anomalías deben corregirse con intervención médica.
13. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a aspiraciones/biopsias de médula ósea según las especificaciones del protocolo; estos se realizarán según el cronograma del protocolo para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento.

14. Las pacientes con posibilidad de embarazo deben dar su consentimiento para practicar la abstinencia sexual o el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos, desde el momento de la firma del ICF hasta al menos 24 semanas después del final de la dosificación. Los pacientes varones con una pareja en edad fértil deben dar su consentimiento para practicar la abstinencia o el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de la firma del ICF hasta al menos 24 semanas después del final de la dosis.

    • Nota: Se considera que las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica (incluida la histerectomía, la ovariectomía bilateral o la histerectomía total) o que son posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante más de 12 meses consecutivos sin interferencia médica) no tienen posibilidad de embarazo.
15. Pacientes que se hayan recuperado de los efectos tóxicos del último tratamiento (CTCAE ≤ grado 1, excepto en circunstancias especiales como alopecia, fatiga) antes de la primera dosis, y cuyos EA correspondientes sean juzgados por el investigador como sin riesgos de seguridad para el tratamiento en el estudio actual son elegibles.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o en periodo de lactancia o tienen una prueba de embarazo positiva al inicio del estudio.
2. Pacientes con reacciones alérgicas graves previas al fármaco en investigación o a sus componentes.

3. Pacientes que hayan recibido alguno de los siguientes tratamientos:

   • Tratamiento previo con la vía CD47/SIRPα como diana terapéutica.
   • Terapia antitumoral sistémica o cualquier terapia experimental incluida dentro de los 7 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis. Si un paciente está recibiendo citarabina, fluorouracilos orales y terapia endocrina, el paciente debe suspender el medicamento durante al menos 2 semanas o hasta que se haya recuperado de los efectos tóxicos. Si un paciente está recibiendo nitrosourea, mitomicina o anticuerpo monoclonal, el paciente debe suspender el medicamento durante al menos 6 semanas o hasta que se haya recuperado de los efectos tóxicos. Si el tiempo de elución es insuficiente debido al cronograma oa las características de PK, será necesario hablar con el patrocinador.
   • Se espera que requiera tratamiento con otras terapias antitumorales sistémicas, como quimioterapia, inmunoterapia, bioterapia o terapia hormonal (excepto radioterapia paliativa) durante el estudio.
   • Vacunación previa con vacunas antitumorales o vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
   • Tratamiento previo con fármacos inmunomoduladores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto corticosteroides tópicos, nasales e inhalados, o dosis fisiológicas de esteroides sistémicos (es decir, ≤ 10 mg/día de prednisona o sus equivalentes).
4. No recibir ningún fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, o participar en otro estudio clínico al mismo tiempo, excepto que el paciente participó en un estudio clínico de observación, sin intervención, o estuvo en el período de seguimiento de una intervención clínica. estudiar.
5. Sin trasplante alogénico dentro de los 6 meses, sin enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa, sin recibir tratamiento inmunosupresor para la EICH dentro de las 4 semanas.
6. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central o leucemia primaria, incluida la enfermedad leptomeníngea o la compresión de la médula espinal. Los pacientes con enfermedad asintomática del SNC que estén radiológica y neurológicamente estables ≥ 4 semanas después de la terapia dirigida al SNC y estén recibiendo una dosis estable o decreciente de corticosteroides son elegibles para participar en el estudio.
7. Pacientes con antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune, o enfermedad o síndrome que requiera tratamiento con esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores (condiciones dermatológicas que no requieran tratamiento sistémico o pacientes con asma/alergias infantiles resueltas que no requieran ninguna intervención en en la edad adulta; los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune en una dosis estable de terapia de reemplazo de tiroxina pueden inscribirse en el estudio).
8. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluida una prueba de VIH positiva y otra enfermedad de inmunodeficiencia adquirida o congénita.
9. Antecedentes de eventos tromboembólicos de grado ≥ 3 en los últimos 12 meses, o tratamiento actual con trombolíticos o anticoagulantes debido al alto riesgo de trombos.
10. Antecedentes de causas genéticas o adquiridas de hemorragia o anemia.

11. Con enfermedades cardiovasculares o manifestaciones que incluyen:

    • Insuficiencia cardiaca congestiva (clase NYHA > 2).
    • Historia de angina inestable.
    • Infarto de miocardio en las últimas 48 semanas.
    • Arritmia maligna clínicamente significativa (excluyendo fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística a menos que sea hemodinámicamente significativa).
    • Prolongación QTcF clínicamente significativa (QTcF > 450 ms para hombres o QTcF > 470 ms para mujeres).
    • Hipertensión que no se puede controlar bien (presión arterial sistólica > 150 mmHg y presión arterial diastólica > 80 mmHg), antecedentes de crisis hipertensiva o antecedentes de encefalopatía hipertensiva.
12. Presencia de infección activa (la fiebre que se considere causada por el tumor después del estudio de causas infecciosas puede incluirse según el criterio del investigador).
13. Pacientes con infección tuberculosa pulmonar activa confirmada por historial médico o examen de TC, o con antecedentes de infección tuberculosa pulmonar activa dentro de 1 año antes de la inscripción, o con antecedentes de infección tuberculosa pulmonar activa hace más de 1 año pero sin tratamiento curativo.
14. Pacientes con hepatitis viral B o C activa confirmada por exámenes serológicos, o definida como ADN-VHB > límite inferior de detección o ARN-VHC > límite inferior de detección cuando las condiciones no pueden evaluarse mediante exámenes serológicos (hepatitis B crónica o hepatitis C crónica pueden tratarse con terapia antiviral estandarizada para la enfermedad estable).
15. Anticuerpos contra Treponema pallidum positivos.
16. Cirugía mayor o trauma significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis. Las heridas y lesiones deben recuperarse por completo.
17. Antecedentes previos de abuso de drogas, alcoholismo o adicción a las drogas.
18. Neoplasia maligna concurrente dentro de los 2 años anteriores al ingreso que no sea carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de piel de células escamosas localizado tratado adecuadamente. Los investigadores esperan que ambas neoplasias primarias puedan beneficiarse del estudio.
19. Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o fibrosis pulmonar.
20. Cualquier enfermedad o condición intercurrente no controlada que a juicio del Investigador pueda poner en peligro al paciente.