Gentulizumabe em Leucemia Mielóide Aguda Recidivante/Refratária ou Síndrome Mielodisplásica
Estudo de Fase Ia, Aberto, de Escalonamento de Dose de Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Eficácia Preliminar de Gentulizumabe em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante/Refratária ou Síndrome Mielodisplásica
Gentulizumab Injection é um anticorpo monoclonal anti-CD47. Como membro da superfamília das imunoglobulinas, o CD47 é expresso em níveis baixos em muitas células do corpo, incluindo células hematopoiéticas (glóbulos vermelhos, linfócitos, plaquetas, etc.) e células não hematopoiéticas (placenta, fígado e células cerebrais). É superexpresso em muitos tipos de tumores. Existem evidências abundantes de que a expressão de CD47 em células tumorais, embora se ligue a SIRP em fagócitos profissionais, atua para prevenir a fagocitose de células tumorais, inibe a apresentação cruzada de antígenos e bloqueia a produção de moléculas pró-inflamatórias, promovendo assim o desenvolvimento de um microambiente tumoral "frio". O bloqueio do CD47 pode não apenas estimular a fagocitose para as células cancerígenas, mas também promover o recrutamento de macrófagos para a neoplasia. Ao mesmo tempo, o bloqueio de CD47 pode estimular macrófagos a secretar citocinas. Essas citocinas e quimiocinas podem recrutar outras células imunes para neoplasias. Essas células imunes recém-recrutadas podem fornecer um feedback positivo e aumentar a resposta terapêutica do bloqueio de CD47. Portanto, o bloqueio do eixo CD47/SIRPα parece ser um potencial alvo terapêutico para neoplasia.
Atualmente, nenhum produto de anticorpo anti-CD47 recebeu autorização de comercialização para malignidades hematológicas progressivas. Considerando que Hu5F9-G4, um anticorpo monoclonal CD47, está sendo testado em uma série de ensaios clínicos em andamento para AML, MDS, linfomas e múltiplos tumores sólidos. A pesquisa clínica foi projetada com base em dados não clínicos e experiência relevante de outro anticorpo monoclonal CD47.
Neste estudo de fase Ia, o método de escalonamento de dose "3 + 3" combinado com titulação rápida será usado para avaliar a toxicidade limitante da dose (DLT) de cada grupo de dose, avaliar a segurança e a tolerância de Gentulizumabe no tratamento de pacientes com hematologia progressiva malignidades e determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada de fase II (RP2D); Ao mesmo tempo, a farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD), imunogenicidade, eficácia preliminar e biomarcadores do gentulizumabe serão avaliados para fornecer base suficiente para a orientação de aplicação de novos medicamentos (NDA) e posterior uso clínico.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Gentulizumab, desenvolvido pela GeneScience Pharmaceuticals Co., Ltd. concluiu todos os estudos não clínicos relacionados. A empresa solicitou o ensaio clínico em junho de 2020 (nº de aceitação: CXSL2000164) e obteve o aviso de aprovação do ensaio clínico de medicamentos (Aviso nº: 2020LP00360) aprovado pela Administração Nacional de Produtos Médicos em 3 de setembro de 2020 para realizar o ensaio clínico para neoplasias hematológicas.
PD: Gentulizumabe demonstrou os efeitos antecipados de DP em modelos tumorais correspondentes in vitro e in vivo.
PK: As características PK observadas são consistentes com outros anticorpos monoclonais.
Toxicologia: No teste de toxicidade em macacos cynomolgus após administração única e administração repetida, foram observadas alterações reversíveis nos índices eritroides relacionados à ação farmacológica. O MTD foi de 450 mg/kg e o NOAEL para dosagem repetida foi de 300 mg/kg.
Janela de segurança: Com base nos resultados do estudo toxicológico de dose repetida de 4 semanas compatível com GLP com recuperação de 6 semanas em macacos cynomolgus (QW 5, i.v., 30, 100 ou 300 mg/kg com uma dose inicial de 10 mg/kg ), alterações transitórias relacionadas ao gentulizumabe foram observadas na hematologia, coagulação e parâmetros de química clínica e o NOAEL foi determinado como 10+300 mg/kg. A dose equivalente humana (HED) é de 10+300 mg/kg convertida com base no peso corporal. A dose inicial máxima recomendada (MRSD) é considerada 1,67+50 mg/kg (1/6 de HED de NOAEL) para tratamento de câncer avançado. A dose inicial humana proposta (0,1 mg/kg) fornece uma margem de segurança substancial, que é 16,7-500 vezes menor que o MRSD e 100-3000 vezes menor que o HED de NOAEL.
O estudo é dividido em 3 partes: exploração da dose inicial, exploração da dose terapêutica e exploração da dose recomendada de fase II (RP2D).
A primeira parte, exploração da dose inicial. Nesta parte, são planejados 5 níveis de dosagem. Será adotado o método de escalonamento de dose "3 + 3" combinado com titulação rápida. Treze a trinta indivíduos serão inscritos. O medicamento experimental é administrado IV uma vez por semana e um ciclo de dosagem é de 4 semanas.
O processo de estudo dos três primeiros níveis de dose (0,03 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg) da primeira parte é mostrado abaixo: período de triagem (4 semanas), período de observação para toxicidade limitante da dose (4 semanas), contínuo período de dosagem (uma vez por semana, até que os critérios de descontinuação sejam atendidos), período de acompanhamento de segurança após descontinuação (28 dias após a última administração) e período de acompanhamento de sobrevida livre de progressão após descontinuação (uma vez a cada 12 semanas até o acompanhamento de sobrevida ponto final acima). O processo de estudo dos dois últimos níveis de dose (1 mg/kg, 3 mg/kg) é mostrado abaixo: período de triagem (4 semanas), período de observação para toxicidade limitante da dose (5 semanas incluindo 1 semana de dose inicial única), contínuo período de dosagem (uma vez por semana, até que os critérios de descontinuação sejam atendidos), período de acompanhamento de segurança após descontinuação (28 dias após a última administração) e período de acompanhamento de sobrevida livre de progressão após descontinuação (uma vez a cada 12 semanas até o acompanhamento de sobrevida ponto final acima).
Conexão entre a parte um e dois.
O investigador e o patrocinador determinam juntos a dose inicial ideal da parte dois com base nos dados da parte um. As categorias de dados incluem:
- O grau de anormalidades dos eritrócitos periféricos, glóbulos brancos e contagem de plaquetas.
- Se há aumento compensatório de reticulócitos.
- Indicadores de DP (RO de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, plaquetas e células tumorais) Se a conclusão da primeira parte for "dose primária necessária", a dose primária ideal será determinada e o módulo de dosagem da parte dois será uma dose primária ideal única mais escalonamento de dose terapêutica.
Se a conclusão da parte um for "dose inicial não necessária", o módulo de dosagem da parte dois será escalonamento de dose terapêutica.
A segunda parte, exploração da dose terapêutica. A segunda parte será dividida em 3 níveis de dose terapêutica (10 mg/kg, 30 mg/kg, 45 mg/kg). Será adotado o método de escalonamento de dose "3 + 3".
O número de indivíduos inscritos é 9-18. O medicamento experimental é administrado IV uma vez por semana e um ciclo de dosagem é de 4 semanas.
A terceira parte, exploração de RP2D À medida que o MTD é descoberto durante a segunda parte, 6 a 10 indivíduos serão inscritos no nível MTD. Mais dados de segurança e tolerância serão adquiridos e utilizados para o cálculo do RP2D. O processo de estudo e o método de administração são os mesmos da segunda parte.
Conjuntos de dados de análise estatística Conjunto de análise completo (FAS): Com base no princípio da intenção de tratar, todos os indivíduos inscritos com sucesso e com pelo menos um registro de tratamento serão incluídos no conjunto de análise completo deste estudo. As seguintes situações podem fazer com que os sujeitos inscritos sejam excluídos do conjunto FAS: por exemplo, eles não atendem aos critérios de inclusão primários, não tomam o medicamento experimental uma vez, não possuem dados após a inscrição etc. Dados demográficos , os dados basais e o indicador de eficácia serão analisados estatisticamente com base no FAS.
Conjunto de análise de segurança (SS): inclui todos os sujeitos que recebem pelo menos um tratamento e possuem dados de avaliação de segurança após o tratamento. A população de segurança foi usada principalmente para a análise de dados de segurança.
Conjunto de dados farmacocinéticos (PKS): Todos os indivíduos que foram inscritos no PKS e receberam pelo menos uma dose do medicamento experimental e tiveram dados de avaliação farmacocinética após a administração constituíram o conjunto de análise farmacocinética deste estudo. No conjunto de análise PK, diferentes parâmetros PK podem incluir diferentes números de indivíduos, dependendo da situação real de conclusão do ensaio.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, China, 200025
- Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- O paciente tem vontade de se comunicar com o investigador, ser capaz de entender e seguir os requisitos do estudo, se voluntariar para participar do estudo, entender e assinar o TCLE escrito e estar disposto e capaz de cumprir o cronograma de visitas, plano de administração, exames laboratoriais e outros procedimentos de ensaios clínicos.
- Gênero: Masculino ou Feminino.
- Idade ≥18
- Expectativa de vida ≥ 3 meses.
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
Pacientes com LMA recidivante/refratária ou SMD para os quais não existem opções de tratamento padrão disponíveis.
- LMA diagnosticada de acordo com a classificação da OMS de 2016. Pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) são excluídos. Consulte o Apêndice 1.
- Para os pacientes com SMD diagnosticados de acordo com o sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) e avaliados como risco moderado, risco alto e risco muito alto de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica Revisado (IPSS-R) para Síndrome Mielodisplásica.
- A contagem de glóbulos brancos (WBC) no sangue periférico do paciente deve ser ≤ 20 × 109/L dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Os pacientes com contagem de WBC > 20 × 109/L podem ser tratados com hidroxiureia (dose máxima de 4 g/d) durante o período de triagem para atingir os critérios de entrada. A hidroxiureia pode ser continuada durante as primeiras 4 semanas de tratamento (Ciclo 1) para controlar a contagem de blastos a critério do Investigador; hidroxiureia deve ser interrompido após as primeiras 4 semanas de tratamento.
- Os níveis de Hb devem estar acima de 5 g/dL no dia da primeira dose do medicamento em estudo e podem ser mantidos por transfusão. A transfusão é permitida na duração do julgamento.
- Contagem de plaquetas ≥ 10.000 células/uL sem evidência de sangramento clinicamente significativo ou predisposição médica para sangramento. As plaquetas podem ser mantidas por transfusão, a critério do investigador.
Função hepática e renal adequada conforme evidenciado pelo cumprimento dos seguintes requisitos:
- Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min (com base na fórmula de Cockcroft-Gault)
- Aspartato aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5,0 vezes LSN para pacientes com metástase/infiltração hepática)
- Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 x LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que são incluídos se a bilirrubina total for < 3 x LSN ou se a bilirrubina direta for < 1,5 x LSN.
- Perfil de coagulação: tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN, razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN.
- Eletrólitos e ácido úrico precisam estar estáveis e as anormalidades corrigíveis com intervenção médica.
- Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a aspirados/biópsias de medula óssea de acordo com as especificações do protocolo; estes serão realizados de acordo com a programação do protocolo para avaliar a resposta do paciente ao tratamento.
Pacientes do sexo feminino com possibilidade de gravidez devem consentir em praticar abstinência sexual ou uso de duas formas de contracepção altamente eficazes, desde o momento da assinatura do TCLE até pelo menos 24 semanas após o término da dosagem. Pacientes do sexo masculino com parceira em idade fértil devem consentir em praticar a abstinência ou usar duas formas altamente eficazes de contracepção desde o momento da assinatura do TCLE até pelo menos 24 semanas após o término da dosagem.
- Nota: As mulheres submetidas à esterilização cirúrgica (incluindo histerectomia, ooforectomia bilateral ou histerectomia total) ou que estão na pós-menopausa (definida como ausência de menstruação por mais de 12 meses consecutivos sem interferência médica) são consideradas sem possibilidade de gravidez.
- Pacientes que se recuperaram dos efeitos tóxicos do último tratamento (CTCAE ≤ grau 1, exceto em circunstâncias especiais como alopecia, fadiga) antes da primeira dosagem e cujos EAs correspondentes são julgados pelo investigador como sem riscos de segurança para o tratamento no estudo atual são elegíveis.
Critério de exclusão:
- Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes ou com teste de gravidez positivo no início do estudo.
- Pacientes com reações alérgicas graves prévias ao medicamento experimental ou seus componentes.
Pacientes que receberam algum dos seguintes tratamentos:
- Tratamento prévio com a via CD47/SIRPα como alvo terapêutico.
- Terapia antitumoral sistêmica ou qualquer terapia experimental, incluindo dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose. Se um paciente estiver recebendo citarabina, fluoruracilos orais e terapia endócrina, o paciente deve ficar sem o medicamento por pelo menos 2 semanas ou até que se recupere dos efeitos tóxicos. Se um paciente estiver recebendo nitrosourea, mitomicina ou anticorpo monoclonal, o paciente deve ficar sem o medicamento por pelo menos 6 semanas ou até que se recupere dos efeitos tóxicos. Se o tempo de eluição for insuficiente devido ao cronograma ou às características farmacocinéticas, será necessário discutir com o patrocinador.
- Espera-se que necessite de tratamento com outras terapias antitumorais sistêmicas, como quimioterapia, imunoterapia, bioterapia ou terapia hormonal (exceto radioterapia paliativa) durante o estudo.
- Vacinação prévia com vacinas antitumorais ou vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
- Tratamento prévio com medicamentos imunomoduladores dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo, exceto para corticosteroides tópicos, nasais e inalatórios ou doses fisiológicas de esteroides sistêmicos (isto é, ≤ 10 mg/dia de prednisona ou seus equivalentes).
- Não receber qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da primeira administração, ou participou de outro estudo clínico ao mesmo tempo, exceto que o paciente participou de um estudo clínico observacional sem intervenção ou estava no período de acompanhamento de uma intervenção clínica estudar.
- Sem transplante alogênico em 6 meses, sem doença enxerto contra hospedeiro (GVHD) ativa, sem tratamento imunossupressor para GVHD em 4 semanas.
- Metástases sintomáticas do sistema nervoso central ou leucemia primária, incluindo doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal. Pacientes com doença assintomática do SNC que estão radiológica e neurologicamente estáveis ≥ 4 semanas após a terapia dirigida ao SNC e estão em uma dose estável ou decrescente de corticosteróides são elegíveis para entrada no estudo.
- Pacientes com história de qualquer doença autoimune ativa, história de doença autoimune ou doença ou síndrome que requeira tratamento com esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores (condições dermatológicas que não requerem tratamento sistêmico ou pacientes com asma/alergias infantis resolvidas que não requerem intervenção em idade adulta; pacientes com história de hipotireoidismo mediado por autoimune em uma dose estável de terapia de reposição de tiroxina podem ser incluídos no estudo).
- História de imunodeficiência, incluindo um teste de HIV positivo, e outra doença de imunodeficiência adquirida ou congênita.
- História de evento tromboembólico ≥ Grau 3 nos últimos 12 meses, ou terapia trombolítica ou anticoagulante atual devido ao alto risco de trombo.
- História de causas genéticas ou adquiridas de sangramento ou anemia.
Com doenças ou manifestações cardiovasculares, incluindo:
- Insuficiência cardíaca congestiva (classe NYHA > 2).
- História de angina instável.
- Infarto do miocárdio nas últimas 48 semanas.
- Arritmia maligna clinicamente significativa (excluindo fibrilação atrial e taquicardia paroxística supraventricular, a menos que hemodinamicamente significativa).
- Prolongamento QTcF clinicamente significativo (QTcF > 450 ms para homens ou QTcF > 470 ms para mulheres).
- Hipertensão que não pode ser bem controlada (pressão arterial sistólica > 150 mmHg e pressão arterial diastólica > 80 mmHg), história de crise hipertensiva ou história de encefalopatia hipertensiva.
- Presença de infecção ativa (a febre que parece ser causada pelo tumor após investigação de causas infecciosas pode ser registrada de acordo com o julgamento do investigador).
- Pacientes com infecção por tuberculose pulmonar ativa confirmada por histórico médico ou exame de TC, ou com história de infecção por tuberculose pulmonar ativa dentro de 1 ano antes da inscrição, ou com história de infecção por tuberculose pulmonar ativa há mais de 1 ano, mas sem tratamento curativo.
- Pacientes com hepatite viral B ou C ativa confirmada por exames sorológicos, ou definida como HBV-DNA > limite inferior de detecção ou HCV-RNA > limite inferior de detecção quando as condições não podem ser avaliadas por exames sorológicos (hepatite B crônica ou hepatite C crônica pode ser tratado com terapia antiviral padronizada para doença estável).
- Anticorpo Treponema pallidum positivo.
- Grande cirurgia ou trauma significativo dentro de 4 semanas antes da primeira dose. Feridas e lesões devem ser totalmente recuperadas.
- História prévia de abuso de drogas, alcoolismo ou dependência de drogas.
- Malignidade concomitante dentro de 2 anos antes da entrada, exceto carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, câncer localizado de células escamosas da pele. Os investigadores esperam que ambas as neoplasias primárias possam se beneficiar do estudo.
- Pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou fibrose pulmonar.
- Qualquer doença ou condição intercorrente descontrolada que, no julgamento do Investigador, possa colocar o paciente em risco.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Coorte experimental
Gentulizumab administrado IV uma vez por semana e um ciclo de dosagem é de 4 semanas
|
Gentulizumabe será administrado por infusão intravenosa uma vez por semana, com ciclo de dosagem a cada 28 dias.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
eventos adversos (EAs)
Prazo: Assinatura do TCLE até 90 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
Eventos adversos (EAs) referem-se a todos os eventos médicos adversos ocorridos em indivíduos após a assinatura do consentimento informado, que podem representar sintomas, sinais, doenças ou anormalidades em exames laboratoriais, mas não necessariamente têm relação causal com o medicamento experimental.
|
Assinatura do TCLE até 90 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
|
eventos adversos graves (SAEs)
Prazo: Assinatura do TCLE até 90 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
|
Assinatura do TCLE até 90 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
A concentração de pico da droga no plasma (Cmax)
Prazo: Primeira administração até 90 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
Parâmetros farmacocinéticos (PK) de dosagem múltipla
|
Primeira administração até 90 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
|
A área sob a curva de tempo da droga (AUC)
Prazo: Primeira administração até 90 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
Parâmetros farmacocinéticos (PK) de dosagem múltipla
|
Primeira administração até 90 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
|
Parâmetros farmacodinâmicos (PD)
Prazo: Primeira administração até 90 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
Ocupação do receptor (RO) de gentulizumabe de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, plaquetas e células neoplásicas no sangue periférico
|
Primeira administração até 90 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
|
Anticorpo Antidrogas (ADA) e Anticorpo Neutralizante (NAb)
Prazo: Primeira administração até 28 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
Primeira administração até 28 dias após a última administração ou início de novo tratamento antitumoral
|
|
Resposta de sobrevida livre de progressão)
Prazo: Desde a data em que os formulários de consentimento informado foram assinados até a data de progressão da doença
|
Desde a data em que os formulários de consentimento informado foram assinados até a data de progressão da doença
|
|
Duração da resposta da resposta)
Prazo: A duração desde a primeira avaliação da doença como resposta completa ou resposta parcial até a primeira avaliação como doença progressiva ou morte por qualquer causa
|
A duração desde a primeira avaliação da doença como resposta completa ou resposta parcial até a primeira avaliação como doença progressiva ou morte por qualquer causa
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Junmin Li, Doctor, Ruijin Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Gensci059-Ia-B
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .