Sekundär förebyggande av hjärnmetastaser efter isolerad intrakraniell progression på Trastuzumab/Pertuzumab eller T-DM1 hos patienter med avancerad human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2+ bröstcancer med tillägg av Tucatinib (BRIDGET)

Inklusionskriterier:

Försökspersonen måste uppfylla alla följande tillämpliga inklusionskriterier för att delta i denna studie:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation före registrering. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2.
• Lokalt avancerad/oopererbar eller metastaserande bröstcancer med förekomst av hjärnmetastaser.
• Histologiskt bekräftat HER2+ bröstkarcinom enligt ASCO-CAP-riktlinjer, med HER2+ definierad av in situ hybridisering (ISH), immunhistokemi (IHC) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) metodik på senaste biopsi.
• Får för närvarande: (1) första linjens trastuzumab/pertuzumab ELLER (2) andra linjens T-DM1 i metastaserande miljö ELLER (3) adjuvant trastuzumab-baserad behandling eller T-DM1 med isolerat intrakraniellt återfall. Patienter med de novo metastaserande sjukdomar och hjärnmetastaser eller isolerat intrakraniellt återfall kan inträda vid påbörjad underhåll av trastuzumab/pertuzumab efter kemoterapi om det anses nödvändigt av behandlande onkolog och uppfylla andra inklusionskriterier.
• Systemisk sjukdom i övrigt stabil per RECIST 1.1 eller inga tecken på extrakraniell sjukdom.

• Adekvata lever- och njurfunktioner och hematologiska parametrar:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
  • Blodplättar ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN)
  • Aspartataminotransferas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN om levermetastaser finns)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller uppskattat kreatininclearance ≥ 50 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults (CG) ekvation
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

• Inkludering av centrala nervsystemet - Baserat på screening av hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT), måste patienter ha ALLT av följande:

  • Adekvat lokal terapi för befintliga hjärnskador ≥ 5 mm inklusive kirurgisk resektion och/eller stereotaktisk strålkirurgi
  • Begränsad till första eller andra intrakraniell progression
  • Tiden sedan stereotaktisk strålkirurgi (SRS) är ≥ 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
  • Tiden sedan kirurgisk resektion är ≥ 14 dagar före första dos av studiebehandling.
  • Tid sedan lokalbehandling < 8 veckor. Patienter med de novo metastaserande bröstcancer som presenterar hjärnmetastaser kan komma in efter avslutad kemoterapi om inom 12 veckor efter lokal terapi till hjärnan.

OBS: Relevanta register över all CNS-behandling inklusive strålning måste finnas tillgängliga för att möjliggöra klassificering av mål- och icke-målskador

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att avstå från heterosexuellt samlag eller att använda preventivmedel enligt protokollet.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av kriterierna nedan får inte delta i studien:

• Har tidigare behandlats med: Lapatinib, neratinib, afatinib, tucatinib eller annan undersökning av HER2/epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) eller HER2 tyrosinkinashämmare (TKI) någon gång tidigare (patienter som behandlats med adjuvant neratinib tillåts om återfall > 12 månader efter senaste dos).
• Kliniskt signifikant hjärt- och lungsjukdom.

• Kliniskt signifikant akut infektion som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling inklusive:

  • tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis),
  • hepatit B (känd positiv HBV ytantigen (HBsAg) resultat),
  • hepatit C, eller
  • humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar)

OBS: Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Patienter med HIV/AIDS med adekvat antiviral terapi för att kontrollera virusmängden skulle tillåtas om de är stabila och har varit på behandling i ≥ 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. Patienter med viral hepatit med kontrollerad virusmängd skulle tillåtas under suppressiv antiviral terapi. Testning krävs inte.

• Kan av någon anledning inte genomgå MR av hjärnan
• Användning av en stark cytokrom P450 (CYP)2C8-hämmare inom 5 halveringstider av hämmaren, eller en stark CYP3A4- eller CYP2C8-inducerare inom 5 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Se protokoll.

• Uteslutning av centrala nervsystemet - Baserat på screening av hjärn-MR, får patienter inte ha något av följande:

  • Pågående användning av systemiska kortikosteroider för kontroll av symtom på hjärnmetastaser vid en total daglig dos på > 2 mg dexametason (eller motsvarande)
  • Diffus leptomeningeal sjukdom eller positiv CSF-cytologi; dock är diskreta duralbaserade metastaser tillåtna
  • Dåligt kontrollerade anfall. Definierat som anfall som fortsätter att inträffa trots optimala antikonvulsiva mediciner baserat på utredarens bedömning.
  • Historia om strålbehandling av hela hjärnan
  • Eventuella obehandlade hjärnskador ≥ 5 mm
• Aktiv infektion som kräver intravenös systemisk terapi.
• Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien).
• Patienter med tidigare eller samtidig malignitet under de senaste 3 åren vars naturhistoria eller behandling har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen, enligt behandlande läkares bedömning, är inte berättigade till denna studie.
• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 30 dagar före registrering.