Профилактика вторичных метастазов в головной мозг после изолированного внутричерепного прогрессирования на трастузумабе/пертузумабе или T-DM1 у пациентов с распространенным раком молочной железы с рецептором эпидермального фактора роста человека 2+ с добавлением тукатиниба (BRIDGET)

Критерии включения:

Субъект должен соответствовать всем следующим применимым критериям включения для участия в этом исследовании:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2.
• Местно-распространенный/нерезектабельный или метастатический рак молочной железы с наличием метастазов в головной мозг.
• Гистологически подтвержденная карцинома молочной железы HER2+ в соответствии с рекомендациями ASCO-CAP, при этом HER2+ определяется методом гибридизации in situ (ISH), иммуногистохимии (IHC) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) при самой последней биопсии.
• В настоящее время получают: (1) трастузумаб/пертузумаб первой линии ИЛИ (2) T-DM1 второй линии при метастазах ИЛИ (3) адъювантную терапию на основе трастузумаба или T-DM1 с изолированным внутричерепным рецидивом. Пациенты с метастатическим заболеванием de novo и метастазами в головной мозг или изолированным внутричерепным рецидивом могут быть включены после начала поддерживающей терапии трастузумабом/пертузумабом после химиотерапии, если это будет сочтено лечащим онкологом необходимым и при соблюдении других критериев включения.
• Системное заболевание, в остальном стабильное по RECIST 1.1 или отсутствие признаков экстракраниального заболевания.

• Адекватная функция печени и почек и гематологические параметры:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 × 109/л
  • Тромбоциты ≥ 100 × 109/л
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ/SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта (CG)
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

• Включение центральной нервной системы. На основании скрининга магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациенты должны иметь ВСЕ из следующего:

  • Адекватная местная терапия существующих поражений головного мозга ≥ 5 мм, включая хирургическую резекцию и/или стереотаксическую радиохирургию.
  • Ограничено первой или второй внутричерепной прогрессией
  • Время после стереотаксической радиохирургии (SRS) составляет ≥ 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Время после хирургической резекции составляет ≥ 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Время после местной терапии < 8 недель. Пациенты с метастатическим раком молочной железы de novo с метастазами в головной мозг могут входить после прекращения химиотерапии в течение 12 недель местной терапии головного мозга.

ПРИМЕЧАНИЕ. Должны быть доступны соответствующие записи о любом лечении ЦНС, включая облучение, чтобы можно было классифицировать целевые и нецелевые поражения.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе в течение не менее 12 месяцев подряд.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать противозачаточные средства, как указано в протоколе.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут участвовать в исследовании:

• Ранее лечились: лапатинибом, нератинибом, афатинибом, тукатинибом или другим исследуемым рецептором HER2/эпидермального фактора роста (EGFR) или ингибитором тирозинкиназы HER2 (TKI) в любое время ранее (пациенты, получавшие адъювантный нератиниб, допускаются, если рецидив > 12 месяцев после последней доза).
• Клинически значимое сердечно-легочное заболевание.

• Клинически значимая острая инфекция, требующая системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии, включая:

  • туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой),
  • гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)),
  • гепатит С или
  • вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2)

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Субъекты с ВИЧ/СПИДом с адекватной противовирусной терапией для контроля вирусной нагрузки будут допущены, если они стабильны и получали лечение в течение ≥ 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (препаратов). Субъекты с вирусным гепатитом с контролируемой вирусной нагрузкой будут допущены к проведению супрессивной противовирусной терапии. Тестирование не требуется.

• Невозможно по каким-либо причинам пройти МРТ головного мозга
• Использование сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP)2C8 в течение 5 периодов полувыведения ингибитора или сильного индуктора CYP3A4 или CYP2C8 в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата. См. протокол.

• Исключение центральной нервной системы. На основании скрининговой МРТ головного мозга у пациентов не должно быть ничего из следующего:

  • Продолжающееся использование системных кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг в общей суточной дозе > 2 мг дексаметазона (или эквивалента)
  • Диффузное лептоменингеальное заболевание или положительная цитология ЦСЖ; однако допускаются незаметные метастазы на основе твердой мозговой оболочки.
  • Плохо контролируемые приступы. Определяется как приступы, которые продолжают возникать, несмотря на оптимальные противосудорожные препараты, на усмотрение исследователя.
  • История лучевой терапии всего мозга
  • Любые нелеченые поражения головного мозга ≥ 5 мм
• Активная инфекция, требующая внутривенной системной терапии.
• Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием в течение последних 3 лет, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, по усмотрению лечащего врача, не подходят для участия в этом исследовании.
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до регистрации.